对于携带 KRAS G12C 突变 的非小细胞肺癌（NSCLC）患者而言，寻找更有效、能克服耐药性的治疗方案一直是医学界关注的焦点。近期，一项在 2025 年美国癌症研究协会（AACR）年会上公布的 Phase 1 临床研究（NCT04449874）带来了令人鼓舞的消息。该研究评估了新型 KRAS G12C 抑制剂 divarasib（GDC-6036）联合 SHP2 抑制剂 migoprotafib（GDC-1971）在治疗这类肺癌患者中的潜力。
研究背景与设计
这项由 Dana-Farber 癌症研究所的 Jia Luo 医学博士等专家主导的研究，旨在探索 divarasib 与 migoprotafib 联合用药的安全性及初步疗效。研究纳入了 KRAS G12C 阳性 的非小细胞肺癌患者，并根据患者是否曾接受过 KRAS G12C 抑制剂 治疗分为两个队列。
在安全性方面，研究观察到 SHP2 抑制剂 migoprotafib 在耐受性方面仍存在挑战，特别是在较高剂量（40 mg）下，部分患者需要进行剂量调整或暂停用药。研究确定了 400 mg 的 divarasib 作为后续关键性研究的推荐剂量，并评估了不同剂量的 migoprotafib（20 mg 和 40 mg）。
关键研究发现：对经治患者的希望
研究的初步疗效数据显示，在未曾接受过 KRAS G12C 抑制剂 治疗的队列中，divarasib 联合 migoprotafib 的客观缓解率（ORR）与 divarasib 单药治疗的数据相似。然而，这项组合疗法在先前接受过 KRAS G12C 抑制剂 治疗（如 sotorasib / Lumakras、adagrasib / Krazati，甚至包括 JDQ443 或 divarasib 本身）并出现疾病进展的患者队列中，展现出了“令人鼓舞”的活性。
尽管目前尚处于早期阶段，难以确定联合疗法中各成分的具体贡献，但研究者认为，即使患者对先前的 KRAS G12C 靶向药 产生了耐药，这种新的组合疗法仍能观察到一定的疗效信号，这为经治的 KRAS G12C 突变肺癌 患者带来了新的希望。
未来展望与生物标志物研究
未来的研究将重点关注对 divarasib 联合 migoprotafib 治疗有效的经治患者的生物标志物分析。初步的循环肿瘤 DNA（ctDNA）数据显示了良好的预后迹象，但仍需进一步深入研究。所有患者的样本，包括 ctDNA，都已送去进行全面的基因组分析，相关数据正在等待解读。这项工作有望揭示预测疗效或耐药性的关键因素，从而指导未来的治疗策略。
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参考文献
Luo J, Sacher A, Santoro A, et al. Divarasib plus migoprotafib combination treatment in patients with KRAS G12C-positive non-small cell lung cancer (NSCLC). Presented at the 2025 American Association for Cancer Research Annual Meeting; April 25-30, 2025; Chicago, IL. Abstract CT022.
