三阴性乳腺癌(TNBC)因其缺乏雌激素受体、孕激素受体和HER2受体表达,传统上治疗选择有限,预后相对较差。然而,随着医学的不断发展,特别是免疫疗法、PARP抑制剂和抗体偶联药物(ADC)等新型靶向药的出现,TNBC的治疗格局正经历着深刻的变革,治疗策略也日益个体化。
TNBC治疗的演进:从新辅助到辅助治疗
在新辅助治疗后,患者对治疗的反应是决定后续辅助治疗方案的关键因素。对于早期TNBC患者,如果在接受新辅助治疗和手术后达到病理完全缓解(pCR),是否还需要辅助帕博利珠单抗(Pembrolizumab,商品名:可瑞达)是临床中常遇到的问题。目前正在进行的III期OptimICEpCR研究(NCT05812807)正在评估新辅助治疗后达到pCR的早期TNBC患者,辅助帕博利珠单抗对比观察的疗效,旨在明确这部分患者是否能从进一步的免疫治疗中获益,或是否存在过度治疗的风险。
对于新辅助化疗联合免疫治疗后仍有残留病灶的高危早期TNBC患者,如何选择辅助治疗方案是一个亟待解决的临床难题。目前,对于无BRCA1/BRCA2突变的患者,通常考虑卡培他滨(Capecitabine);对于携带BRCA1/BRCA2胚系突变的患者,则倾向于使用PARP抑制剂奥拉帕利(Olaparib,商品名:利普卓)。这些决策主要基于CREATE-X(UMIN000000843)和OlympiA(NCT02032823)等关键临床研究的结果。
CREATE-X研究表明,对于新辅助化疗后有残留病灶的患者(该研究中的患者未接受新辅助免疫治疗),辅助卡培他滨显著改善了无病生存期(DFS)和总生存期(OS)。OlympiA研究则证实,对于HER2阴性、高危早期乳腺癌且携带BRCA1/BRCA2胚系突变的患者,辅助使用PARP抑制剂奥拉帕利一年可显著改善预后。尽管CREATE-X研究中的患者未接受新辅助免疫治疗,但在临床实践中,对于接受新辅助化疗联合免疫治疗后仍有残留的患者,联合使用帕博利珠单抗和卡培他滨似乎是安全的,但其疗效数据尚待进一步研究证实。
OlympiA研究的10年随访更新数据令人振奋,进一步巩固了奥拉帕利在辅助治疗中的地位。数据显示,奥拉帕利带来的浸润性无病生存、远处无病生存和总生存获益得以维持,且未观察到骨髓增生异常综合征、急性髓系白血病或其他新增原发性恶性肿瘤(包括乳腺癌、卵巢癌、输卵管癌和胰腺癌)的发生率增加,这打消了之前对PARP抑制剂长期安全性的一些担忧。
探索残留病灶患者的最佳辅助治疗方案
针对新辅助治疗后有残留病灶的TNBC患者,多项正在进行的临床试验正积极探索更优的治疗策略:
- III期ASCENT-05/AFT-65/OptimICE-RD/NSABP B-63研究(NCT05633654)正在评估TROP2靶向ADC药物戈沙妥珠单抗(Sacituzumab govitecan,商品名:拓达维)联合帕博利珠单抗对比帕博利珠单抗联合或不联合卡培他滨的疗效。戈沙妥珠单抗是一种创新的ADC药物,通过靶向肿瘤细胞表面的TROP2蛋白,将强效的拓扑异构酶I抑制剂SN-38精准递送至肿瘤部位。
- III期TROPION-Breast03研究(NCT05629585)正在评估另一款TROP2靶向ADC药物达妥昔单抗(Datopotamab deruxtecan,简称Dato-DXd,商品名:Datroway)联合或不联合度伐利尤单抗(Durvalumab,商品名:英飞凡)在残留病灶患者中的应用。Dato-DXd同样是一款TROP2 ADC,其载荷是拓扑异构酶I抑制剂exatecan衍生物,具有高稳定性连接子,能限制载荷的全身暴露。
- 一项III期研究(NCT06393374)正在评估新型ADC药物sacituzumab tirumotecan(sac-TMT)联合帕博利珠单抗对比医生选择的化疗方案在未达到pCR的TNBC患者中的辅助治疗疗效。
转移性TNBC的治疗新格局
对于转移性TNBC患者,治疗选择相对有限,但随着新药的获批和临床研究的进展,治疗前景正在改善。
一线治疗通常需要检测PD-L1表达水平。III期KEYNOTE-355研究(NCT02819518)显示,对于PD-L1 CPS≥10的晚期TNBC患者,化疗联合帕博利珠单抗显著延长了无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。然而,仅约40%的TNBC患者符合这一条件,仍有大量患者存在未满足的需求。
对于PD-L1 CPS<10且无BRCA1/BRCA2胚系突变的患者,系统性化疗仍是主要选择。对于携带BRCA1/BRCA2胚系突变的患者,PARP抑制剂奥拉帕利或他拉唑帕利(Talazoparib,商品名:他圣纳)是重要的治疗选择,其获批基于OlympiA和EMBRACA(NCT01945775)等研究。EMBRACA研究的扩展队列正在评估PARP抑制剂对携带PALB2突变或BRCA1体细胞突变患者的疗效,未来可能带来更多治疗机会。
新型PARP1选择性抑制剂saruparib(AZD5305)在I/IIa期PETRA研究(NCT04644068)中显示出良好的安全性和初步疗效,为携带BRCA1/2、PALB2、RAD51C/D突变的晚期乳腺癌患者带来了新的希望。
ADC药物在转移性TNBC治疗中扮演着越来越重要的角色。戈沙妥珠单抗(Sacituzumab govitecan)作为首个获批的TROP2靶向ADC,基于III期ASCENT研究(NCT02574455)的结果,已获批用于既往接受过治疗的转移性TNBC患者。
另一款HER2靶向ADC药物德曲妥珠单抗(Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki,简称T-DXd,商品名:赫赛莱)在III期DESTINY-Breast04研究(NCT03734029)中,虽然主要评估HER2低表达转移性乳腺癌,但其探索性分析显示,在58例HER2低表达的TNBC患者中,T-DXd对比医生选择的化疗方案在PFS和OS方面显示出数值上的改善,提示了其在这一亚群中的潜在价值。
I/II期BEGONIA研究(NCT03742102)评估了Dato-DXd联合度伐利尤单抗作为转移性TNBC一线治疗的疗效。结果显示,该联合方案带来了高达79%的客观缓解率(ORR),中位PFS达到13.8个月,且安全性可控。值得注意的是,即使在PD-L1低表达的患者中也观察到了治疗反应,这提示了该联合方案可能克服PD-L1表达的限制。
ADC药物的未来展望
多项正在进行的ADC临床研究有望进一步塑造转移性TNBC的治疗格局:
- III期TROPION-Breast02研究(NCT05374512)正在评估Dato-DXd对比医生选择的化疗方案在不适合PD-L1/PD-1抑制剂治疗的局部晚期或转移性TNBC患者中的疗效和安全性。
- III期TROPION-Breast05研究(NCT06103864)正在评估Dato-DXd联合或不联合度伐利尤单抗对比帕博利珠单抗联合化疗方案在PD-L1阳性、局部复发不可切除或转移性TNBC患者中的疗效。
- III期ASCENT-04研究(NCT05382286)正在评估戈沙妥珠单抗联合帕博利珠单抗对比医生选择的化疗方案联合帕博利珠单抗在PD-1阳性转移性TNBC患者中的疗效。
- III期OptiTROP-Breast01研究(NCT05347134)评估了新型TROP2 ADC sacituzumab tirumotecan在既往接受过两线或以上化疗的局部复发或转移性TNBC患者中的疗效。该研究显示,sacituzumab tirumotecan单药对比医生选择的化疗方案显著改善了PFS和OS。
- HER3靶向ADC药物patritumab deruxtecan(HER3-DXd)作为首个HER3靶向ADC,在I/II期研究(NCT02980341)中显示出对所有乳腺癌亚型(包括TNBC)的潜力,在53例TNBC患者中观察到22.6%的ORR,且无论HER3表达高低均有效。
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随着更多临床研究结果的公布,我们期待未来能为TNBC患者提供更精准、更有效的治疗方案,最终改善患者的预后和生活质量。