癌症的发生发展是一个复杂的过程，其中一个关键特征是肿瘤抑制基因的转录沉默。这些本应阻止肿瘤生长的“刹车”基因，因异常的表观遗传修饰而被关闭，导致细胞失控增殖。然而，这一沉默过程背后的具体分子机制仍有待深入探索。
复旦大学研究新发现：MBD2-NuRD凝聚体的促癌作用
近日，复旦大学温文玉教授团队在国际知名期刊《Nature Cell Biology》上发表了一项重要研究成果。该研究揭示了甲基CpG结合域蛋白2（MBD2）在多种癌细胞中扮演的关键角色。研究发现，MBD2能够在细胞核内形成特殊的“凝聚体”（condensate），这些凝聚体能够聚集并引导染色质重塑及脱乙酰酶复合物（NuRD）到达肿瘤抑制基因的特定位点。
通过这种方式，MBD2-NuRD凝聚体有效地对这些基因进行转录抑制，从而促进肿瘤的生长和进展。这项发现为理解肿瘤抑制基因沉默的机制提供了新的视角。
MBD2凝聚体的特性与潜在治疗靶点
研究进一步发现，干扰MBD2凝聚体的形成，可以降低NuRD复合物中特定蛋白的水平，破坏异染色质的稳定性，促进染色质的松弛，从而有效阻碍肿瘤的进展。更令人振奋的是，MBD2凝聚体对氧化还原状态非常敏感，其形成过程受到特定位点C359的介导。
这意味着，通过促氧化干预（即诱导氧化应激），可以有效地驱散MBD2-NuRD凝聚体，减轻对肿瘤抑制基因的转录抑制。这一发现不仅阐明了MBD2凝聚体在维持癌细胞增殖所需抑制性染色质状态中的重要但此前未被认识的功能，更提出了一种针对MBD2过表达恶性肿瘤的潜在治疗策略——通过调控氧化应激来靶向MBD2凝聚体。
氧化还原调节的MBD2凝聚体的形成和转录控制（图源自Nature Cell Biology）
MBD2在多种癌症中的表达与影响
甲基CpG结合域（MBD）蛋白家族是DNA甲基化的主要“解读者”，而MBD2作为NuRD复合物的核心成分，对肿瘤抑制基因启动子中的甲基化DNA具有显著亲和力，导致其转录抑制。值得注意的是，MBD2在多种人类癌症中经常被上调，以促进肿瘤生长和转移。
例如，在胶质细胞瘤的发生发展中，MBD2的过度表达可能通过抑制关键肿瘤抑制因子BAI1的抗血管生成功能来驱动肿瘤生长。在结肠直肠癌细胞和肺腺癌细胞中，也发现了MBD2表达增强，同时转移抑制因子Maspin和DDB2的表达降低，而沉默MBD2则能显著减弱肿瘤转移。最近的研究还发现，过度表达的MBD2通过调节上皮细胞向间质细胞的转化来驱动乳腺癌的进展。
展望：靶向MBD2-NuRD凝聚体的新希望
这项研究通过液-液相分离（LLPS）机制，揭示了MBD2在癌细胞中形成动态核凝聚体并控制NuRD复合物活性及染色质致密化的过程。特别是在宫颈癌细胞中的研究表明，MBD2-NuRD凝聚体能够抑制含有高甲基化启动子的肿瘤抑制基因，从而促进细胞增殖。而活性氧物种（ROS）的暴露能有效分散MBD2凝聚体并减轻转录抑制，这为开发基于氧化应激驱动的靶向治疗方法提供了理论基础。
这项研究不仅深入阐明了MBD2通过形成相分离凝聚体来组装和激活NuRD复合物，进而阻遏抑癌基因转录以促进癌细胞增殖的分子机制，更为MBD2高表达的肿瘤提供了基于氧化还原调控的潜在靶向治疗策略。
对于正在寻找有效抗癌方案的患者而言，了解这些前沿研究进展至关重要。虽然这项研究尚处于基础阶段，但它为未来的靶向药研发指明了新的方向。在复杂的癌症治疗过程中，获取准确的药物信息和诊疗指南，以及个性化的咨询服务，对于制定最佳治疗方案至关重要。如果您对海外新药、仿制药代购或需要专业的AI问诊服务，可以访问MedFind平台获取更多帮助。
参考信息：
https://www.nature.com/articles/s41556-025-01657-2
