在非小细胞肺癌（NSCLC）患者群体中，约有2%至4%携带人表皮生长因子受体2（HER2）基因突变。尽管已有如抗体-药物偶联物（ADC）德曲妥珠单抗（trastuzumab deruxtecan）等靶向HER2的疗法获批，但仍有部分患者面临治疗瓶颈。因此，持续探索针对HER2突变的新型靶向药物，是当前肺癌治疗领域的重要方向。
宗格替尼（zongertinib）是一款备受关注的在研口服HER2特异性酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。其独特之处在于能够选择性地抑制HER2，同时规避对EGFR的抑制，这有助于在保持强大抗肿瘤活性的同时，降低潜在的脱靶毒性。此前发表于《临床肿瘤学杂志》（JCO）的Beamion LUNG-1 1a期研究已初步证实，宗格替尼对包括HER2突变型NSCLC在内的实体瘤具有良好的抗肿瘤活性。
NEJM重磅发布：宗格替尼1b期临床研究揭示卓越疗效
近日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）公布了Beamion LUNG-1研究的1b期剂量扩展试验结果。这项研究聚焦于既往接受过治疗的HER2突变晚期或转移性NSCLC患者，结果显示宗格替尼带来了显著的临床获益。特别是在最终确定的120 mg每日一次剂量下，不同亚组的NSCLC患者在中期分析时，客观缓解率（ORR）高达48%~71%。
截图来源：NEJM
研究显示，120 mg剂量组患者的中位缓解持续时间（DOR）为5.3~14.1个月，中位无进展生存期（PFS）为6.8~12.4个月。整体安全性表现可控。
研究设计与患者群体
Beamion LUNG-1的1b期剂量扩展试验共纳入5个研究队列，所有患者均为既往接受过治疗的HER2突变晚期或转移性NSCLC患者。本次NEJM文章主要报告了队列1、队列3和队列5的研究结果：
- 队列1：纳入132例存在酪氨酸激酶结构域（TKD）点突变的非鳞状NSCLC患者，随机接受120 mg或240 mg宗格替尼治疗（每日一次），直至中期剂量分析确定120 mg为优选剂量。
- 队列3：纳入25例患者，包括存在非TKD点突变的非鳞状NSCLC患者及存在TKD点突变的鳞状NSCLC患者（本次主要报告非TKD突变患者结果）。
- 队列5：纳入39例患者，均为存在TKD点突变且既往接受过靶向HER2 ADC药物（如德曲妥珠单抗）治疗的非鳞状NSCLC。
队列3和队列5患者最初接受240 mg宗格替尼治疗，后续根据队列1的中期分析结果调整为120 mg。
关键疗效数据：120mg剂量组表现亮眼
在接受120 mg宗格替尼治疗的队列1患者中（共75例），主要分析时有50例（67%）达到客观缓解。截至2024年11月29日的中期剂量分析时，120 mg组的客观缓解率进一步提升至53例（71%），这一数据显著高于同类患者既往接受化疗的缓解率（通常≤30%）。其中，完全缓解（CR）5例（7%），部分缓解（PR）48例（64%）。疾病控制率（DCR）高达96%。中位缓解持续时间长达14.1个月，中位无进展生存期为12.4个月。
▲队列1接受120 mg宗格替尼治疗的患者的缓解持续时间（图A）和无进展生存期趋势（图片来源：参考文献[1]）
亚组分析显示，无论患者的性别、年龄、既往治疗史如何，甚至对于筛查时存在脑转移的患者，120 mg宗格替尼均显示出良好的疗效。值得注意的是，存在脑转移的患者客观缓解率达到64%，与整体人群相似，提示宗格替尼有望成为伴有脑转移的HER2突变NSCLC患者的重要治疗选择。
队列1中接受240 mg宗格替尼治疗的患者（55例）也显示出高客观缓解率（84%），中位缓解持续时间为9.7个月，中位无进展生存期为10.9个月。
其他队列结果
队列3中，6例存在非TKD点突变的非鳞状NSCLC患者观察到客观缓解，但中位缓解持续时间和无进展生存期数据尚未成熟。队列5（既往接受过ADC治疗）的患者主要分析时客观缓解率为42%，截至2024年11月29日时为48%。其中，既往接受过德曲妥珠单抗治疗的22例患者中，有9例（41%）达到客观缓解。队列5的中位缓解持续时间为5.3个月，无进展生存期为6.8个月，显示宗格替尼在ADC治疗失败后仍具有一定活性。
安全性分析：总体可控
宗格替尼的安全性与既往研究结果一致，总体可控。在接受120 mg宗格替尼的队列1患者中，所有患者均报告了不良事件，其中73例报告了与药物相关的不良事件，主要包括丙氨酸氨基转移酶升高和天冬氨酸氨基转移酶升高。13例报告了与药物无关的3级以上不良事件。接受240 mg剂量的患者，3级及以上与药物相关的不良事件发生率略高于120 mg组。值得庆幸的是，3个队列均未报告与药物相关的间质性肺病或相关毒副作用。
结语
Beamion LUNG-1 1b期研究结果强有力地支持了宗格替尼作为HER2突变晚期或转移性NSCLC潜在治疗药物的价值。在既往接受过治疗的患者中，120 mg宗格替尼展现出令人鼓舞的抗肿瘤活性和持久缓解，且安全性特征良好，特别是对于伴有脑转移的患者也显示出前景。
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参考资料
[1]John V. Heymach, Gerrina Ruiter, Myung-Ju Ahn, et al. Zongertinib in Previously Treated HER2-Mutant Non–Small-Cell Lung Cancer. Published April 28, 2025. NEJM. doi/full/10.1056/NEJMoa2503704
