非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常见的类型，其中约有2%至4%的肿瘤携带有HER2基因激活突变。尽管靶向治疗在多种基因突变型NSCLC中取得了显著进展，但针对HER2突变NSCLC的有效、便捷且耐受性良好的靶向疗法仍存在未满足的需求。
目前，美国FDA批准用于HER2突变NSCLC的唯一靶向疗法是抗体偶联药物（ADC）fam-trastuzumab deruxtecan-nxki（T-DXd，中文通用名：曲妥珠单抗-德曲妥珠单抗，商品名：优赫得/Enhertu）。然而，T-DXd并非对所有患者都有效，且存在间质性肺病等严重副作用的风险，同时需要静脉输注，不够便利。
既往针对HER2过表达乳腺癌批准的口服小分子抑制剂，如拉帕替尼（lapatinib）和奈拉替尼（neratinib），对HER2突变型癌症的疗效相对有限，且可能因同时靶向EGFR而引起相关副作用。
在2025年美国癌症研究协会（AACR）年会上公布并同步发表于《新英格兰医学杂志》的早期Beamion LUNG-1临床试验初步结果，为HER2突变NSCLC患者带来了新的希望。这项研究评估了新型口服HER2靶向酪氨酸激酶抑制剂（TKI）zongertinib的疗效和安全性。与现有药物不同，zongertinib选择性抑制HER2，避免了对EGFR的脱靶效应，临床前研究显示其可能比其他HER2抑制剂更具活性且毒性更低。
这项潜在改变临床实践的zongertinib批准，将提供一种高效、安全性可控的治疗选择，并成为首个获批用于HER2突变NSCLC的口服疗法和唯一的酪氨酸激酶抑制剂。— John V. Heymach, MD, PhD
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Beamion LUNG-1试验结果：疗效持久，安全性良好
Beamion LUNG-1是一项首次人体试验。在主要分析队列（队列1）中，75名既往接受过治疗、肿瘤携带HER2酪氨酸激酶结构域（TKD）突变的NSCLC患者接受了推荐剂量120 mg zongertinib每日一次治疗。研究还评估了探索性队列的结果，包括20名携带非TKD区域HER2突变的经治患者（队列3）和31名携带TKD突变且既往接受过HER2靶向ADC（如T-DXd）治疗的患者（队列5）。
结果显示，在队列1、队列3和队列5中，客观缓解率（ORR）分别为71%、30%和48%。疾病控制率（DCR）在队列1中高达96%，队列3为65%，队列5为97%。
研究者指出，zongertinib的缓解效果持久。队列1的中位缓解持续时间（DoR）为14.1个月，队列5为5.3个月。队列1的中位无进展生存期（PFS）为12.4个月，队列5为6.8个月。队列3的DoR和PFS数据在本次分析时尚未成熟。
值得注意的是，除了对传统的HER2 TKD突变有效外，队列3的结果提示zongertinib可能对不常见的非TKD区域HER2突变也有效。此外，队列5的结果表明，即使是那些对T-DXd等HER2靶向ADC治疗无反应或治疗后疾病进展的患者，zongertinib也可能带来临床获益。
安全性表现：副作用少且可控
zongertinib展现出良好的安全性特征。在队列1、队列3和队列5中，3级或更高级别不良事件的发生率分别为17%、25%和3%。尤其重要的是，未报告任何间质性肺病病例。研究者强调，与其他疗法相比，zongertinib较低的严重副作用发生率可能得益于其对HER2的高度选择性。
“Zongertinib表现出非常有利的安全性，几乎没有或仅有轻微的皮疹、腹泻或肺炎等不良反应，而这些是既往疗法中常见的毒性，”研究者表示，“这些初步研究表明，对于这些患者，zongertinib可能比其他现有疗法更有效且毒性更低。”
目前，zongertinib已获得FDA的快速通道（Fast Track）和突破性疗法（Breakthrough Therapy）认定，用于该研究评估的适应症。
研究者总结道：“直到最近，针对HER2突变NSCLC还没有有效的靶向疗法。这项潜在改变临床实践的zongertinib批准，将提供一种高效、安全性可控的治疗选择，并成为首个获批用于HER2突变NSCLC的口服疗法和唯一的酪氨酸激酶抑制剂。”
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