食管鳞状细胞癌（ESCC）是食管癌的主要类型之一，其治疗面临诸多挑战。近年来，免疫检查点抑制剂（ICI）的出现为晚期ESCC患者带来了新的治疗选择，其中替雷利珠单抗（Tislelizumab，商品名：Tevimbra）已显示出积极的疗效。然而，如何预测哪些患者更能从免疫治疗中获益，一直是临床研究的重点。
一项重要的III期临床研究——RATIONALE-302试验（NCT03430843），深入分析了基因突变状态，特别是NOTCH1突变，与替雷利珠单抗在晚期ESCC患者中疗效的关系，其结果发表在《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology）上。
NOTCH1突变：预测替雷利珠单抗疗效的新生物标志物？
RATIONALE-302研究结果显示，在接受替雷利珠单抗治疗的ESCC患者中，NOTCH1突变与总生存期（OS）的显著改善密切相关。对于携带NOTCH1突变的患者，接受替雷利珠单抗治疗的中位OS达到18.4个月，而接受研究者选择化疗（ICC，包括紫杉醇 Paclitaxel、多西他赛 Docetaxel 或伊立替康 Irinotecan）的患者中位OS仅为5.3个月。
与NOTCH1野生型（无突变）患者相比，NOTCH1突变患者从替雷利珠单抗中获得的OS获益更为显著。数据显示，NOTCH1突变组的风险比（HR）为0.35（95% CI, 0.17-0.71），而野生型组的HR为0.81（95% CI, 0.57-1.14），两组之间的差异具有统计学意义（P = .0372）。这强有力地提示，NOTCH1突变可能是预测替雷利珠单抗在ESCC中疗效的潜在生物标志物。
客观缓解率与无进展生存期数据
除了OS的显著改善，NOTCH1突变患者在客观缓解率（ORR）方面也表现出色。使用替雷利珠单抗治疗的NOTCH1突变患者的ORR高达33%，远高于化疗组的8%。在NOTCH1野生型患者中，替雷利珠单抗组和化疗组的ORR分别为18%和16%，差异不明显。
无进展生存期（PFS）方面，替雷利珠单抗在NOTCH1突变患者中显示出改善趋势（HR, 0.71; 95% CI, 0.37-1.37），尽管未达到统计学显著性。而在NOTCH1野生型患者中，替雷利珠单抗与化疗相比未显示出PFS获益（HR, 0.94; 95% CI, 0.66-1.34）。
深入探索：NOTCH1突变与肿瘤微环境
研究人员进一步探索了NOTCH1突变影响免疫治疗疗效的潜在机制。他们发现，携带失活型NOTCH1突变的ESCC肿瘤可能具有免疫激活的微环境，表现为更高的IFN-I基因特征和更少的免疫抑制细胞浸润。这为NOTCH1突变如何影响免疫治疗反应提供了概念性证据，并提示靶向NOTCH通路可能成为ESCC免疫治疗的相关策略。
与其他生物标志物的关系
研究还分析了NOTCH1突变与肿瘤突变负荷（TMB）和PD-L1表达的关系。尽管NOTCH1突变状态与更高的TMB相关，但研究发现，NOTCH1突变患者从替雷利珠单抗中获得的OS获益似乎与TMB高低无关。同样，虽然在PD-L1高表达的NOTCH1突变亚组中观察到更强的OS获益（HR, 0.31），但在PD-L1低表达的NOTCH1突变亚组中也显示出相似的获益趋势（HR, 0.51）。这表明NOTCH1突变可能独立于TMB和PD-L1表达，作为预测替雷利珠单抗疗效的生物标志物。
RATIONALE-302试验设计回顾
RATIONALE-302是一项全球多中心、随机、开放标签的III期临床试验，旨在评估替雷利珠单抗作为晚期或转移性ESCC患者二线治疗的疗效和安全性。入组患者为既往一线系统治疗失败后出现疾病进展的患者，他们被按1:1的比例随机分配接受替雷利珠单抗（200 mg静脉注射，每3周一次）或研究者选择的化疗（紫杉醇、多西他赛或伊立替康）。研究的主要终点是OS，次要终点包括ORR、PFS、缓解持续时间、健康相关生活质量和安全性。
结论与展望
RATIONALE-302研究的生物标志物分析首次提示，NOTCH1突变可能是一个预测食管鳞状细胞癌患者对免疫检查点抑制剂（如替雷利珠单抗）疗效的新型生物标志物。这一发现对于指导临床实践、通过基因检测筛选更可能从替雷利珠单抗等靶向药或免疫治疗中获益的ESCC患者具有重要意义。
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