癌症是一种复杂的疾病，其快速生长和扩散与独特的代谢模式紧密相关，其中“有氧糖酵解”（Warburg effect）是肿瘤细胞的典型特征。这一过程产生的大量乳酸不仅是代谢废物，更是一种重要的信号分子，深刻影响着肿瘤微环境。近年来，科学家们发现乳酸可以通过一种全新的翻译后修饰方式——蛋白质乳酸化——来改变蛋白质的功能，进而影响肿瘤的发生和发展，包括促进免疫抑制和代谢重编程。
固有免疫系统在抗肿瘤过程中扮演着重要角色。细胞内的DNA传感器cGAS是这一系统的关键组分，它能感知异常DNA，催化生成信号分子cGAMP，进而激活STING通路，诱导强大的I型干扰素反应，有效介导抗肿瘤免疫。cGAS的活性受到多种翻译后修饰的精确调控，例如乙酰化和磷酸化已被证实会影响其功能。然而，肿瘤微环境中高浓度的L-乳酸是否以及如何通过乳酸化修饰来调控cGAS，此前尚不明确。
近期，浙江大学生命科学研究院张龙教授团队在国际顶级期刊《自然》（Nature）上发表了一项突破性研究，揭示了肿瘤代谢与抗肿瘤免疫之间的一个重要关联机制。该研究通过全面的筛选，鉴定出丙氨酰-tRNA合成酶AARS1和AARS2是哺乳动物细胞中能够感知乳酸并执行乳酸转移酶功能的关键蛋白。研究发现，特别是AARS2，能够直接对cGAS蛋白进行乳酸化修饰。这种乳酸化修饰具有显著的生物学效应：它会破坏cGAS蛋白形成液液相分离（LLPS）的能力，而LLPS是cGAS有效感知DNA和激活其酶活性的重要前提。乳酸化导致cGAS酶活性降低，进而削弱了STING通路的激活和下游I型干扰素的产生，最终抑制了固有免疫系统的功能。
这一发现不仅阐明了肿瘤微环境中乳酸抑制抗肿瘤免疫的新机制，也揭示了蛋白质乳酸化修饰在免疫调控中的重要作用。理解这些复杂的分子机制，对于开发更有效的癌症治疗策略至关重要，特别是针对肿瘤免疫逃逸的靶向疗法和免疫疗法。深入研究AARS1/2、乳酸化以及cGAS-STING通路之间的相互作用，有望为未来的癌症治疗提供新的靶点和思路。
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这项关于乳酸、乳酸化和cGAS的研究，是肿瘤生物学领域的又一重要进展，它提醒我们肿瘤的复杂性远超想象，也为我们提供了战胜癌症的新视角和新希望。
