B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）是儿童时期常见的恶性肿瘤之一。越来越多的研究表明，遗传因素在白血病的发病中扮演着重要角色。目前已发现与白血病相关的基因多与淋巴细胞的分化、细胞周期调控以及细胞凋亡信号传导有关。此外，DNA损伤修复机制的缺陷也被证实与髓系白血病的发病机制紧密相连。DNA修复基因的变异可能导致DNA双链断裂、单链断裂或双链间交联等损伤无法得到有效修复，从而在基因层面带来改变，显著增加癌症发生的风险。
NBN基因的双等位突变是导致奈梅亨断裂综合征（Nijmegen Breakage Syndrome, NBS）的遗传学原因。NBS是一种罕见的遗传病，患者表现出免疫缺陷、对放射线敏感以及癌症易发等特征，其中淋巴系统恶性肿瘤（包括B细胞和T细胞亚型）在儿童NBS患者中尤为常见，累积癌症风险高达70%。约90%的NBS患者是NBN基因移码突变的纯合携带者。
NBN蛋白在DNA双链断裂的感知和下游修复信号的传导中发挥着关键作用，参与细胞周期调控、DNA修复和细胞凋亡等重要细胞过程。尽管NBN基因突变的杂合携带者通常在临床上没有NBS的典型症状，但既往研究提示，他们可能同样面临较高的癌症风险。例如，针对大样本癌症患者的研究发现，携带特定NBN基因变异（如p.K219fs位点突变）的人群中，乳腺癌、前列腺癌、白血病和淋巴瘤的发病率显著升高。然而，尽管在多种癌症中检测到NBN变异，其与儿童B-ALL发病关联性的系统性研究相对有限。
大型临床研究揭示NBN变异与儿童B-ALL关联
为了深入探究NBN基因变异与儿童B-ALL发病之间的关联及其对治疗预后的影响，由Carolin Escherich和Jun J. Yang团队进行了一项重要研究。该研究系统性地分析了来自美国儿童肿瘤协作组（Children’s Oncology Group）和St Jude儿童研究医院临床试验的4325名儿童B-ALL患者的基因数据。
研究者利用靶向测序技术对这些儿童B-ALL患者的NBN基因进行了变异筛选。结果发现，在50例患者中检测到25种特有的、具有潜在危害的NBN基因变异，累计发生率为1.2%。与来自gnomAD数据库的118478例非癌症对照人群相比（其中潜在有害NBN变异的累计发生率为0.4%），儿童B-ALL患者中携带这类有害NBN基因变异的频率显著增高。
值得注意的是，在B-ALL患者中发现的NBN变异中，有3个是导致蛋白质截断的变异，包括已知的p.K219fs功能丧失变异体。其余22个变异为错义突变，其中大部分（16个，占72.7%）集中出现在NBN蛋白N端的FHA-BRCT重复域。通过等位基因比例分析证实，所有潜在有害NBN变异携带者均为杂合基因型。
表1.B-ALL患者中发现的罕见的和潜在有害的NBN基因变异
图1B.NBN基因蛋白结构域图及变异位点分布
变异功能性与治疗预后分析
研究进一步评估了这些NBN变异对蛋白功能的影响，发现蛋白功能性与蛋白稳定性密切相关。除了p.K219fs外，还有6种其他变异也导致了蛋白功能失活。正如预期，3个导致蛋白截断的变异表达的蛋白均丧失功能。此外，发生在氨基酸位点4、40、228和313的4个无义突变也导致了蛋白功能丧失。
在评估NBN基因变异与儿童B-ALL治疗预后的关系时，研究者发现携带非功能性NBN变异的患者在诱导化疗后的反应与NBN基因未发生变异的患者相似，这与已知NBS患者的预后不同。重要的是，携带非功能性NBN变异的杂合携带者，其总生存期或无事件生存期与NBN未变异的患者相比，没有显著差异。
图2.研究总结
研究结论与意义
这项研究通过对大量儿童B-ALL患者进行NBN基因的靶向测序和功能性研究，明确证实了儿童B-ALL患者中NBN变异的频率显著增高，且多为错义突变并集中在NBN蛋白的N端结构域。研究结果为B-ALL的遗传易感性研究提供了新的视角，并揭示了NBN变异对蛋白功能的影响机制。更令人欣慰的是，研究表明携带杂合型NBN变异的儿童B-ALL患者可以接受标准的ALL治疗方案，并能获得与未携带变异患者相似的生存预后。
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