神经母细胞瘤是儿童时期最常见的颅外实体瘤，对患儿健康构成严重威胁。尽管现有治疗手段包括手术、放化疗、免疫疗法等不断进步，但对于高危神经母细胞瘤，尤其是伴有MYCN基因扩增的类型（约占20-25%），五年生存率仍徘徊在50%左右。由于MYCN转录因子本身难以直接作为药物靶点，科学家们一直在积极寻找间接干预MYCN致癌信号通路的新方法。
近期，《科学进展》（Science Advances）杂志刊登了一项重要研究成果，由Kimberly Stegmaier和Sharon Y.R.Dent团队合作完成。该研究题为“The KAT module of the SAGA complex maintains the oncogenic gene expression program in MYCN-amplified neuroblastoma”，揭示了一个潜在的治疗突破口。
发现MYCN扩增型神经母细胞瘤的“阿喀琉斯之踵”
研究人员利用癌症依赖图谱（DepMap）项目中的功能基因组CRISPR筛选数据，结合复杂的生物信息学分析，发现了一个名为SAGA复合物的表观遗传调控因子，在其KAT（赖氨酸乙酰转移酶）模块中找到了关键。结果显示，这个KAT模块对于MYCN扩增型神经母细胞瘤细胞的生存和增殖至关重要。
这项发现意味着，SAGA复合物的KAT模块可能是这类难治性神经母细胞瘤的一个“致命弱点”。通过进一步的实验验证，包括基因敲除（CRISPR-Cas9）、蛋白质降解技术（dTAG）、染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）和转录组分析等多种先进技术，研究团队证实了这一点。
SAGA复合物KAT模块的作用机制
研究表明，SAGA复合物中的TADA2B蛋白通过其KAT活性，维持着MYCN靶基因启动子区域的乙酰化状态。这种乙酰化修饰对于MYCN结合并启动下游致癌基因程序的表达至关重要。一旦TADA2B功能缺失或被降解，MYCN的结合能力就会下降，导致与细胞周期相关的转录程序崩溃，最终抑制肿瘤细胞生长。
此外，研究还发现KAT模块中的另外两个关键酶——KAT2A和KAT2B——在SAGA复合物中发挥着功能冗余的作用。单独抑制其中一个可能效果有限，但同时针对两者则显示出更强的抗癌潜力。
靶向SAGA复合物的治疗潜力
为了探索靶向SAGA复合物的可行性，研究人员使用了一种名为GSK-699-1的PROTAC降解剂，该降解剂能够同时诱导KAT2A和KAT2B的降解。实验结果令人鼓舞：
- 在体外，GSK-699-1显著减少了神经母细胞瘤细胞的增殖。
- 在小鼠模型中，GSK-699-1显示出强大的体内降解活性，并有效延缓了神经母细胞瘤的进展。
这些结果表明，开发针对SAGA复合物KAT模块的小分子靶向药物，可能为MYCN扩增型神经母细胞瘤患者带来新的治疗选择。虽然研究提示可能需要完全降解KAT2A/KAT2B或联合其他疗法才能达到肿瘤消退，但这无疑为后续的药物研发指明了方向。
展望未来
这项研究不仅加深了我们对维持神经母细胞瘤致癌状态所需表观遗传机制的理解，更重要的是，它揭示了SAGA复合物的乙酰转移酶活性是一个具有吸引力的治疗靶点。充分利用神经母细胞瘤在表观遗传学上的这些“弱点”，有望开发出更有效、更精准的抗癌药。
虽然针对SAGA复合物的靶向药尚未进入临床应用阶段，但这项突破性的临床研究为未来治疗带来了曙光。对于寻求最新神经母细胞瘤治疗方案和前沿抗癌资讯的患者和家属，可以关注MedFind获取相关信息。如果您对现有治疗方案或药物选择有疑问，我们的AI问诊服务或许能提供一些帮助。同时，MedFind也提供各类已上市靶向药及仿制药的代购咨询服务。
