高危神经母细胞瘤治疗挑战与基因研究背景
神经母细胞瘤是一种起源于未成熟周围神经系统的恶性肿瘤，其分子特征和临床结局呈现高度异质性。尽管医学界采用了包括化疗、手术、放疗在内的多模式综合治疗方案，但高危神经母细胞瘤患者的五年生存率仍徘徊在50%左右，治疗前景亟待改善。研究发现，部分高危患者携带特定的分子异常，例如节段性染色体畸变、MYCN基因扩增，以及约14%的患者存在ALK基因的改变（包括突变或扩增）。值得注意的是，在复发的神经母细胞瘤中，ALK和RAS-MAPK信号通路的突变频率显著升高。
然而，在诊断初期，亚克隆突变（即仅存在于部分肿瘤细胞中的突变）的临床意义一直不明确。过去的回顾性研究由于采用的技术方法不同，对低频变异的检测灵敏度存在差异，导致研究结果时有矛盾。此外，关于克隆性与亚克隆性RAS通路突变、TP53突变以及ATRX基因异常对患者预后的具体影响，也缺乏统一的报道。
JCO研究：深度测序揭示基因异常频率与预后关联
近期，一项发表在国际权威期刊Journal of Clinical Oncology (JCO)上的研究，由Yael P. Mossé团队主导，旨在解决上述问题。该研究题为“Frequency and Clinical Significance of Clonal and Subclonal Driver Mutations in High-Risk Neuroblastoma at Diagnosis: A Children’s Oncology Group Study”，采用了一种统一、高灵敏度且特异性强的超深度测序技术，系统分析了已完成的COG III期临床试验ANBL0532中高危神经母细胞瘤患者样本的关键基因状态。研究目标是明确这些基因异常的真实发生率，评估其对患者预后的影响，并定义具有预后意义的变异等位基因频率（VAF）阈值，从而为临床决策提供更坚实的科学依据。
研究发现：ALK、RAS等基因异常在高危神经母细胞瘤中的普遍性
该研究共纳入了242例高危神经母细胞瘤患者。基线特征分析显示，携带ALK基因异常的患者中，III期和IV期（晚期）的比例显著高于ALK野生型患者，暗示ALK状态可能与疾病的侵袭性及进展相关。同时，MYCN基因扩增在ALK异常患者中也更为常见。
通过定制化的新一代测序（NGS）panel检测，研究人员发现高达38%的患者肿瘤样本中存在致病性基因改变。具体来说：
- ALK基因异常的总体比例为24.8%，其中包括21.5%的激活型突变和3.3%的基因扩增。这一比例高于之前的报道。
- RAS信号通路突变占7.9%。
- TP53基因致病性变异占4.5%。
- ATRX基因功能缺失性异常占9%。
这些数据表明，多种驱动基因的异常在高危神经母细胞瘤中普遍存在，为后续探索这些基因改变与患者预后的关系奠定了基础，也提示了针对这些特定靶点开发靶向药物的巨大潜力。
ALK与RAS突变对预后的显著影响
研究进一步聚焦于ALK和RAS-MAPK通路变异（定义为VAF≥5%）对患者预后的影响。结果清晰显示：
- 携带任何ALK异常（突变或扩增）的患者，其预后显著较差，5年无事件生存率（EFS）和总生存率（OS）均低于ALK野生型患者。特别是ALK扩增的患者，预后尤其不佳。
- 携带VAF≥5%激活型ALK突变的患者，其EFS和OS也明显劣于野生型患者。
- 对于RAS通路，虽然整体突变组与野生型组相比预后无显著差异，但携带VAF≥5%激活型RAS突变的患者，预后同样更差。
这些发现强调了ALK和RAS-MAPK通路中特定、且达到一定克隆比例（VAF≥5%）的变异是高危神经母细胞瘤的不良预后指标，为临床风险分层和个体化治疗策略的制定提供了关键信息。
图1：携带ALK突变患者的VAF分层预后
图2：携带RAS突变患者的VAF分层预后
MYCN扩增与ALK突变的协同作用
研究还发现，MYCN扩增与ALK异常在高危神经母细胞瘤中经常同时出现，这种共存状态预示着极为不利的预后。同时存在MYCN扩增和ALK突变（VAF≥5%）的患者，其5年EFS和OS显著低于仅有MYCN扩增但ALK为野生型的患者。然而，对于无MYCN扩增的肿瘤，ALK突变（VAF≥5%）对预后的独立影响，由于患者数量较少，尚难得出确切结论。这突出表明，MYCN扩增与ALK异常的共存是识别极高危患者群体的重要因素。
图3：MYCN扩增和ALK突变并存患者的EFS和OS
TP53与ATRX突变的初步观察
由于携带TP53突变的患者数量相对较少，本研究未能充分评估其对预后的确切影响。至于ATRX基因异常，初步分析显示其对高危神经母细胞瘤患者的预后影响似乎不明显，携带ATRX异常的患者与野生型患者相比，5年EFS和OS差异无统计学意义。但研究者也指出，鉴于样本量限制，这些关于TP53和ATRX的结论仍需更大规模的研究来验证。
研究结论与临床意义
总结来说，这项重要的临床研究首次利用高精度测序技术，系统确定了高危神经母细胞瘤诊断时存在的、具有潜在治疗靶点价值的基因异常发生率。研究明确指出，ALK基因改变的总体发生率高于以往认知，并且不同类型的ALK改变（突变 vs 扩增）以及突变的VAF水平对患者预后有着不同的影响。
该研究证实了MYCN扩增与ALK突变（特别是VAF≥5%）共存的患者预后极差，强烈支持将VAF≥5%作为筛选适合接受ALK靶向药物（如劳拉替尼 Lorlatinib）治疗的ALK异常患者的标准。对于需要获取如劳拉替尼这类前沿靶向药的患者，了解可靠的海外靶向药代购渠道和药物价格信息至关重要。
此外，这项研究成果强调了对高危神经母细胞瘤患者进行早期、精准分子分层检测的极端重要性。这不仅有助于识别出预后最差的“超高危”患者群体，也为未来开发针对特定基因异常的创新疗法（包括靶向治疗和联合治疗策略）提供了关键依据。对于复杂的病情和治疗选择，患者及家属可以通过AI问诊服务获取初步解答，或查阅更多抗癌资讯和诊疗指南。
