重度经治的HER2阳性晚期乳腺癌患者，在经历了多次靶向治疗，甚至使用过“抗癌神药”德曲妥珠单抗（优赫得, Trastuzumab deruxtecan）之后产生耐药，下一步治疗该怎么走？针对这一临床痛点，一项1b/2期临床研究为我们带来了全新的突破性方案。该研究探索了HER2双特异性抗体泽尼达妥单抗（百赫安, Zanidatamab）联合新型CD47阻断剂Evorpacept，在重度预治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者中的疗效。入组的24名患者此前均接受过德曲妥珠单抗治疗，并且中位接受过多达5轮的HER2靶向治疗。即便在如此重度耐药的背景下，联合方案依然展现出令人瞩目的抗肿瘤活性。
重磅临床数据：联合方案如何打破耐药僵局？
针对这一临床痛点，研究展现出极具说服力的疗效数据。在所有可评估的24名患者中，联合方案取得了不错的缓解率，而当研究者针对患者的生物学特征进行细分后，疗效数据更是呈现出阶梯式的跃升。以下是该项临床研究中不同患者群体的关键疗效对比数据：
| 患者群体 | 确认的客观缓解率（cORR） | 中位无进展生存期（PFS） | 中位缓解持续时间（DOR） |
|---|---|---|---|
| 全体可评估患者（n=24） | 33.3% | 3.6个月 | 未达到/无法评估 |
| 中心确认HER2阳性患者（n=10） | 60.0% | 8.3个月 | 20.2个月 |
| HER2阳性且CD47表达≥20%（n=5） | 100%（全部CR或PR） | 22.1个月 | 20.2个月 |
| HER2阳性且CD47表达<20%（n=4） | 25%（仅1例缓解） | 3.4个月 | 无法评估 |
从数据中可以看出，对于中心确认的HER2阳性患者，联合方案的客观缓解率达到了60%，中位缓解持续时间更是长达20.2个月。这一结果表明，联合方案不仅能使大部分患者的肿瘤缩小，而且这种疗效是非常持久的，能让患者实现长期的带瘤生存。
黄金搭档机制：双靶协同如何精准击杀癌细胞？
为什么泽尼达妥单抗与Evorpacept的组合能产生如此强效的协同作用？这需要从它们独特的设计机制说起。首先，泽尼达妥单抗是一种人源化的IgG1样HER2靶向双特异性抗体。与传统的曲妥珠单抗（赫赛汀, Trastuzumab）或帕妥珠单抗（帕捷特, Pertuzumab）不同，它能同时结合HER2受体的两个不同表位（双抗设计）。这种双重结合促进了HER2受体的聚集、内吞和降解，不仅能强力阻断下游致癌信号的传导，还能通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和抗体依赖性细胞介导的细胞吞噬作用（ADCP），调动巨噬细胞等免疫细胞对肿瘤进行毁灭性打击。其次，Evorpacept是一种高亲和力的CD47阻断剂。CD47是癌细胞表面的一种“别吃我”信号，通过与巨噬细胞表面的SIRPα受体结合，逃避巨噬细胞的吞噬。Evorpacept通过特异性阻断这一通路，重新激活巨噬细胞的吞噬活性。更为独特的是，Evorpacept具有失活的Fc结构域，这避免了传统CD47抑制剂常见的血液毒性（如严重贫血和血小板减少症）。当泽尼达妥单抗与Evorpacept联合使用时，前者负责精准锁定肿瘤并释放强烈的“吃我”信号，后者则拔掉肿瘤的“别吃我”保护伞，两者强强联手，极大地增强了免疫细胞对HER2阳性乳腺癌细胞的吞噬和杀伤效果。
寻找最佳受益者：CD47与ctDNA标志物的重要启示
在这项研究中，生物标志物的探索为精准医疗提供了极具价值的指导。研究发现，肿瘤组织中的CD47表达水平是预测疗效的关键指标。在HER2阳性患者中，如果肿瘤细胞上CD47表达比例达到或超过20%，患者的缓解率高达100%（5例患者全部实现肿瘤缩小），中位无进展生存期更是达到了惊人的22.1个月。而CD47表达低于20%的患者，中位无进展生存期仅为3.4个月。这意味着，通过检测CD47的表达水平，我们可以非常精准地筛选出能从该疗法中获得超长生存获获益的优势人群。此外，循环肿瘤DNA（ctDNA）的动态监测也揭示了治疗耐药的分子机制。在治疗早期，获得缓解的患者，其血浆中ERBB2基因拷贝数及整体ctDNA水平的降幅均超过90%。而疗效不佳或疾病进展的患者，体内往往检测到了诸如PIK3CA突变、NF1缺失、KRAS/MAP3K异常，以及ERBB2 L755S激酶区激活突变。这些旁路途径的激活是导致肿瘤产生内在耐药的主因，也为下一步联合用药提供了全新的探索方向。
居家管理与副作用应对：治疗期间需要注意什么？
为了让患者在接受前沿治疗时获得更好的生活质量，科学的居家护理和副作用管理至关重要。虽然Evorpacept的独特设计降低了血液学毒性，但患者在治疗期间仍需注意以下几点：首先，定期血常规监测。治疗期间应遵医嘱定期复查血常规，警惕可能出现的轻度贫血、中性粒细胞减少或血小板降低，以便医生及时调整剂量或给予支持治疗。其次，密切关注输注反应。双特异性抗体输注时可能伴随发热、寒战、乏力等轻度输注相关反应。患者在输注期间及输注后应密切配合医护人员观察，居家期间如出现不适，应及时联系主治医生。再次，胃肠道症状调理。部分患者可能出现轻度腹泻、恶心等症状。饮食应以清淡、易消化、高蛋白为主，避免辛辣刺激性食物，必要时可备用止泻药或止吐药。最后，保持心理调节与情绪支持。面对多次耐药，患者易产生焦虑和沮丧情绪。家属应给予充分的陪伴与理解，帮助患者建立战胜疾病的信心，积极配合每一次的治疗方案。
打破时差阻隔：如何安全获取全球前沿新药？
虽然泽尼达妥单抗联合Evorpacept的临床疗效令人振奋，但在国内，这些前沿药物尚未完全获批上市。相比之下，此前的后线疗法如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、恩美曲妥珠单抗（赫赛莱, Trastuzumab emtansine）以及图卡替尼（Tucatinib）虽已在不同程度上可及，但对于已经对德曲妥珠单抗产生耐药的重度晚期患者而言，留给他们的选择和时间都非常有限。面对医疗信息的“边界”与“时差”，患者往往面临有药治却“买不到、等不及”的困境。作为专注抗癌信息共享与互助的专业平台，MedFind致力于为癌症患者打破信息壁垒。我们为您提供全球最新抗癌资讯与权威诊疗指南的无缝对接。更重要的是，通过MedFind，您可以安全、便捷地了解和获取全球前沿的“跨境直邮”服务，并享受AI辅助问诊、权威治疗方案解读等多维度支持。我们希望用专业与速度，为您在抗癌之路上点亮通往希望的明灯，助您牢牢把握黄金治疗期。
【参考文献】
1. Meric-Bernstam F, Wisinski KB, Fang B, et al. Exploratory biomarker analysis from a phase 1b/2 trial of zanidatamab + evorpacept in patients with HER2-positive metastatic breast cancer. Presented at: 2026 ESMO Breast Cancer Congress. May 6-8, 2026; Berlin, Germany. Abstract 72P.
2. Montero AJ, Wisinski KB, Fang B, et al. Zanidatamab in combination with evorpacept in HER2-positive and HER2-low metastatic breast cancer: results from a phase 1b/2 study. Presented at: 2024 San Antonio Breast Cancer Symposium. December 10-13, 2024; San Antonio, Texas. Abstract PS8-09.
