一线化疗耐药、免疫耐药，晚期尿路上皮癌（包括膀胱癌、输尿管癌、肾盂癌）患者在面临一线治疗失败后，后续该如何选择？由于传统二线化疗方案疗效有限，患者的中位无进展生存期（PFS）往往仅有1.5至2.1个月，生存面临严峻挑战。近日，由中山大学肿瘤防治中心史艳侠、安欣团队在国际顶尖学术期刊《Cancer Communications》上发表的一项多中心、单臂、II期临床研究，为晚期尿路上皮癌患者带来了一道亮光。研究显示，采用国产PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗（艾瑞卡，Camrelizumab）联合白蛋白结合型紫杉醇（凯素，Nab-paclitaxel）的化免联合方案，能够显著延长患者的生存时间，展现出强劲且安全的抗肿瘤活性。
为什么选择免疫联合化疗方案？
晚期尿路上皮癌的一线标准治疗为含铂双药化疗，但多数患者在数月内会出现疾病进展。二线单药化疗的客观缓解率（ORR）较低，且耐药迅速。科学研究表明，免疫检查点抑制剂与特定的化疗药物（如白蛋白结合型紫杉醇）具有强大的协同效应。化疗药物能通过促进肿瘤抗原释放，改变肿瘤微环境，从而“激活”免疫系统的杀伤活力。为了验证这一“黄金组合”在中国患者人群中的疗效，尤其是针对具有中国特色、占比高达20%至30%的上尿路尿路上皮癌（UTUC）患者，史艳侠、安欣团队开展了此项多中心、II期临床研究。
多中心II期临床研究设计详情
本研究共纳入60例接受过既往治疗后进展、无法切除的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。研究不仅纳入了常规化疗耐药的患者，还允许招募曾接受过免疫治疗并产生耐药的“难治型”患者。所有患者接受以下方案治疗：卡瑞利珠单抗200mg（第1天）+ 白蛋白结合型紫杉醇 125mg/m²（第1、8天），21天为一个疗程。主要研究终点为无进展生存期（PFS），同时也对患者的生存期（OS）、缓解率以及肿瘤微环境中的生物标志物进行了深度检测。
图1：多中心临床研究设计与患者筛选流程图
中位生存期达15.7个月，数据见证突破
在这项高水平的研究中，联合方案交出了一份令人惊喜的答卷。在中位随访时间长达27.5个月的生存数据监测中，患者展现出显著的长期生存获益。在可评估的54例患者中，客观缓解率（ORR）达到37.04%，其中有4例患者实现了肿瘤完全消失（完全缓解，CR）；疾病控制率（DCR）高达68.52%。更难能可贵的是，27.78%的患者缓解持续时间超过了12个月，部分患者甚至实现了超过两年的无进展生存。
| 疗效评估指标 | 全分析集（FAS, n=60） | 符合方案集（PPS, n=54） |
|---|---|---|
| 中位无进展生存期（mPFS） | 4.66个月（95% CI: 4.13–8.50） | 6.45个月 |
| 中位总生存期（mOS） | 15.70个月（95% CI: 12.17–未达到） | 17.98个月 |
| 客观缓解率（ORR） | 37.04%（4例完全缓解，16例部分缓解） | – |
| 疾病控制率（DCR） | 68.52% | – |
图2：联合方案治疗晚期尿路上皮癌患者的PFS与OS生存曲线
哪些患者更适合，如何寻找精准标志物？
研究团队通过亚组分析，为临床个体化用药提供了精细化的指导建议：首先，对于既往未接受过免疫治疗初治的患者，中位PFS达到了8.36个月，效果显著优于免疫经治患者（4.07个月）；但令人振奋的是，即便是在免疫再挑战（已对免疫药物耐药）的患者中，该联合方案仍能实现13.19个月的中位总生存期，提示免疫再激活具有相当的临床可行性。其次，上尿路尿路上皮癌（UTUC）患者与膀胱原发尿路上皮癌患者的生存获益并无差异，这意味着中国高发的UTUC患者群体同样能从此方案中深度获益。此外，生物标志物研究表明，血清中高水平的CD25、IL-6和IGFBP2蛋白指标与较差的疗效高度相关，这些未来有望成为指导患者精准选择疗法的关键血清指标。
图3：血清标志物CD25、IL-6和IGFBP2对治疗疗效的预测价值分析
毒副作用大吗？患者居家如何应对？
在这项研究中，任何级别的不良事件发生率为98.33%，3级及以上严重不良反应占51.67%，整体毒副反应处于可防可控的范围内。最常见的不良反应主要表现为骨髓抑制，包括白细胞减少（55%）以及中性粒细胞减少（51.67%）。居家期间，家属和患者需要做好以下护理：
- 预防骨髓抑制感染：在治疗周期的第7至14天，患者免疫力最低。需每天按时测量体温，一旦体温超过38.5摄氏度，可能伴随发热性中性粒细胞减少，必须立即前往医院就诊并遵医嘱使用升白针。
- 饮食与卫生管理：患者应摄入高蛋白、富含维生素的易消化食物，所有食物必须充分煮熟，严禁食用生冷、未洗净的蔬果；避免前往人群密集处，居家每日开窗通风，并佩戴口罩以防呼吸道感染。
- 警惕免疫相关性肺炎：虽然本研究中仅1例患者出现免疫性肺炎，但患者居家时若出现突发性的无诱因干咳、胸闷、呼吸急促，千万不可掉以轻心，应及时就医进行肺部CT排查。
药物可及性与治疗困境该如何解决？
尽管卡瑞利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇在晚期尿路上皮癌的后线治疗中表现抢眼，但对于广大患者而言，将这一前沿研究转化为临床实际应用仍存在不小的阻碍。目前，卡瑞利珠单抗虽然在我国已经上市并纳入医保，但其医保报销范围多局限于肺癌、肝癌等大瘤种，尿路上皮癌的联合化免方案往往面临超适应症用药、无法医保报销等经济与处方困境，导致许多急需救命新药的家庭“看得到，用不上”。
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参考文献
Li H, Chen M, Huang R, Rong Q, Hao J, Zheng Q, Su Y, Shu D, Zhang Y, Yang W, Lei X, Cai Y, Xue C, An X, Shi Y. Camrelizumab Plus Nab-paclitaxel in Patients with Previously Treated Advanced Urothelial Carcinoma: A Multicenter Phase II Study. Cancer Commun (Lond). 2026 Apr 21;46:0025. doi: 10.34133/cancomm.0025. PMID: 42021969; PMCID: PMC13096681.
