急性髓系白血病（AML）治疗新突破：TET1如何增强铁死亡，带来抗癌新希望？

【重磅发现】急性髓系白血病（AML）治疗迎来新曙光：TET1如何成为铁死亡抗癌的关键？

对于无数正在与癌症抗争的患者和家属而言，每一次医学研究的突破都意味着新的希望。特别是对于像急性髓系白血病（AML）这样凶险且复发率高的疾病，寻找更有效、更安全的治疗方法一直是医学界的焦点。今天，MedFind将为您深度解读一项发表在国际顶级期刊《自然·通讯》（Nature Communications）上的重磅研究，这项研究揭示了DNA去甲基化酶TET1在肿瘤细胞铁死亡敏感性中的决定性作用，为AML的治疗开辟了全新的思路。

这项由杭州师范大学蒋晞教授和浙江大学王福俤教授课题组合作完成的研究，不仅深入揭示了肿瘤细胞抵抗“铁死亡”的秘密，更重要的是，它指明了如何通过靶向TET1，让癌细胞更容易被杀死，而且副作用更小。这对于急切寻求新疗法的AML患者来说，无疑是一个令人振奋的好消息。

一、什么是急性髓系白血病（AML）？为何它如此难缠？

急性髓系白血病（AML）是成年人中最常见的一种急性白血病。简单来说，它是一种血液和骨髓的癌症，骨髓中会产生大量异常的白细胞（髓系细胞），这些异常细胞无法正常工作，并且会迅速增殖，挤占正常造血细胞的空间，导致贫血、感染和出血等一系列严重问题。AML的特点是进展迅速，如果不及时治疗，病情会很快恶化。

• 高度异质性： AML并非单一疾病，而是由多种不同基因突变引起的白血病，这使得每个患者的病情和对治疗的反应都可能不同。
• 复发率高： 尽管初始治疗可能有效，但许多AML患者在治疗后仍面临高复发风险。
• 长期生存率低： 即使在现代医学的进步下，AML患者的长期生存率仍然不尽如人意，尤其是对于老年患者或具有高危基因突变的患者。

正因如此，医学界一直在不懈努力，探索新的治疗靶点和策略，以期克服AML的治疗困境，为患者带来更长的生存期和更好的生活质量。而“铁死亡”作为一种新型的细胞死亡方式，正逐渐进入研究人员的视野。

二、揭秘“铁死亡”：一种新型的抗癌武器

在传统的观念中，我们熟知的细胞死亡方式主要是“细胞凋亡”（Apoptosis）和“细胞坏死”（Necrosis）。然而，近年来科学家们发现了一种全新的细胞死亡模式——铁死亡（Ferroptosis）。

• 什么是铁死亡？ 铁死亡是一种特殊的细胞程序性死亡方式，它依赖于铁离子，并由细胞内脂质过氧化物的堆积引起。想象一下，细胞内部就像一个精密的工厂，铁是重要的“燃料”。当铁离子过多，或者细胞清除脂质过氧化物的能力下降时，这些过氧化物就会像“生锈”一样在细胞膜上堆积，最终导致细胞膜破裂，细胞死亡。
• 为何对癌症治疗有潜力？ 许多癌细胞为了快速生长，对铁的需求量更大，并且其代谢方式也使得它们更容易发生脂质过氧化。因此，诱导癌细胞发生铁死亡，被认为是未来一种极具潜力的抗肿瘤治疗策略。它与传统的化疗、靶向治疗和免疫治疗机制不同，有望克服一些癌细胞对现有疗法的耐药性。
• 面临的挑战： 尽管铁死亡前景广阔，但目前在临床应用上仍面临两大挑战：一是现有的铁死亡诱导剂普遍毒性较高，可能对正常细胞造成伤害；二是不同肿瘤细胞对铁死亡的敏感性差异巨大，有些癌细胞天生就对铁死亡不敏感，这大大限制了其治疗效果。因此，找到决定肿瘤细胞铁死亡敏感性的“开关”，是推动铁死亡疗法走向临床的关键。

三、TET1：癌细胞抵抗铁死亡的“幕后推手”

正是为了解决上述挑战，蒋晞教授和王福俤教授团队展开了深入研究。他们通过对铁死亡敏感和不敏感的肿瘤细胞系进行RNA测序分析，发现了一个关键的“嫌疑犯”——TET1。研究结果令人震惊：在对铁死亡不敏感的肿瘤细胞中，TET1的表达水平显著上调。

进一步的实验证实了TET1的决定性作用：

• TET1表达量与铁死亡敏感性负相关： 研究人员分析了33种不同肿瘤细胞对铁死亡诱导剂RSL3的敏感性，发现肿瘤细胞对RSL3的敏感性与细胞中TET1的基础表达量呈显著的负相关。这意味着，TET1表达越高，癌细胞就越“不怕”铁死亡。
• 敲低TET1，癌细胞变得脆弱： 当研究人员通过基因技术降低癌细胞中TET1的表达时，这些癌细胞对RSL3的敏感性显著增加。同时，脂质过氧化物的堆积也更加明显，表明细胞更容易发生铁死亡。

图1. TET1对肿瘤细胞铁死亡敏感性的决定作用

这些证据明确指出，TET1是决定肿瘤细胞对铁死亡敏感性的一个关键因素。它就像癌细胞的“保护伞”，让癌细胞能够抵抗铁死亡的攻击。

四、TET1如何“保护”癌细胞？双重防御机制大揭秘

既然TET1是癌细胞抵抗铁死亡的关键，那么它是如何做到的呢？这项研究进一步深入揭示了TET1介导铁死亡抵抗的复杂分子机制。原来，TET1通过两条主要的“防御战线”来保护癌细胞：

1. GPX4依赖的防御机制：强化“抗氧化工厂”

细胞内有一个重要的“抗氧化工厂”，其中谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）是核心的“生产线主管”，它负责清除有害的脂质过氧化物，防止细胞发生铁死亡。而生产GPX4所需的“原材料”之一就是谷胱甘肽（GSH）。

• TET1与GCLC： 研究发现，TET1通过一种叫做“表观遗传修饰”的方式，增加其靶基因谷氨酸-半胱氨酸连接酶催化亚基（GCLC）启动子区域的DNA羟甲基化。简单来说，TET1就像一个“信号兵”，发出信号让GCLC这个“生产线工人”更加努力地工作。
• 双重调控GSH和γ-谷氨酰肽： GCLC是合成GSH的关键限速酶。在正常情况下，TET1/GCLC轴会促进GSH的合成，为GPX4提供充足的“弹药”，从而增强细胞的抗氧化能力。更有趣的是，在胱氨酸（GSH合成的另一种重要原料）缺乏的“危机时刻”，TET1/GCLC轴还能催化谷氨酸与替代氨基酸连接，产生另一种保护性物质——γ-谷氨酰肽，进一步增强癌细胞的防御能力。

所以，通过上调GCLC，TET1有效地增强了癌细胞的抗氧化能力，使其能够更好地抵御铁死亡的攻击。

2. GPX4非依赖的防御机制：启动“备用防线”

研究人员发现，仅仅抑制GCLC并不能完全逆转TET1缺失引起的铁死亡敏感性增加，这提示TET1可能还存在其他不依赖GPX4的防御机制。果然，他们发现了第二条“备用防线”：

• TET1激活NFκB信号通路： TET1能够激活核因子kappa B（NFκB）信号通路。NFκB是一个重要的细胞信号通路，常常与炎症、免疫反应以及细胞存活和增殖有关。
• 促进GCH1转录： 激活的NFκB信号通路进而促进了GTP环化水解酶1（GCH1）的转录。GCH1是合成四氢生物喋呤（BH4）的关键限速酶，而BH4是一种强大的抗氧化剂，能够直接阻止脂质过氧化。

这意味着，TET1不仅通过强化GSH/GPX4系统来抵御铁死亡，还能通过激活NFκB/GCH1通路，启动另一条独立的抗氧化防线，双管齐下地保护癌细胞免受铁死亡的伤害。

图2. TET1/GCL和TET1/GCH1对肿瘤细胞铁死亡防御系统的双轴调控模式图

五、靶向TET1：让铁死亡疗法更安全、更有效！

这项研究最令人兴奋的部分在于，它不仅揭示了TET1在铁死亡抵抗中的作用和机制，更重要的是，它为AML的治疗提供了全新的策略。研究团队系统评估了靶向TET1调控通路在AML铁死亡诱导治疗上的应用潜力。

1. 显著的协同增效作用

研究人员在多种小鼠AML模型和人源性AML模型中进行了实验。他们发现，当低剂量的铁死亡诱导剂RSL3与以下药物联合使用时，表现出显著的协同疗效：

• Bobcat339： 一种TET1抑制剂，直接削弱TET1的“保护伞”作用。
• BSO： 一种GCLC抑制剂，阻断GSH的合成，削弱GPX4依赖的防御。
• DAHP： 一种GCH1抑制剂，阻断BH4的合成，削弱GPX4非依赖的防御。

这意味着，通过同时攻击TET1及其两条防御通路，可以大大增强铁死亡诱导剂的抗癌效果。

2. 剂量大幅降低，安全性显著提升

更值得关注的是，当铁死亡诱导剂RSL3与上述TET1通路抑制剂联合使用时，所需的RSL3治疗剂量仅为单药治疗剂量的1%！这是一个突破性的发现。

图3. 靶向TET1/GCLC和TET1/GCH1轴在AML中的治疗潜力

这意味着什么？对于患者而言，这意味着：

• 毒副作用大幅降低： 铁死亡诱导剂的毒性是限制其临床应用的主要障碍。将剂量降低99%，将极大地减少对正常细胞的伤害，从而显著提高治疗的安全性，改善患者的耐受性和生活质量。
• 治疗适用性更广： 更低的毒性使得这种联合疗法可能适用于更多患者，包括那些身体状况较弱、无法承受高强度治疗的患者。
• 克服耐药性： 这种策略不仅对铁死亡敏感的AML有效，对那些原本对铁死亡不敏感的AML细胞也能展现出显著的治疗效果，有望克服肿瘤的铁死亡抵抗问题。

这项研究为克服肿瘤铁死亡抵抗提供了新的治疗策略，为AML患者带来了实实在在的希望。

六、MedFind与您同行：关注前沿，助力抗癌

这项关于TET1和铁死亡的研究，无疑为急性髓系白血病（AML）的治疗打开了一扇新的大门。它提醒我们，在与癌症的斗争中，科学的进步永无止境。

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这项研究虽然仍处于临床前阶段，但其突破性的发现为未来的药物研发指明了方向。我们期待在不久的将来，能够看到更多基于TET1靶点的创新疗法进入临床试验，并最终惠及广大患者。

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