“医生，我的乳腺癌已经转移了，接下来该怎么办？”这句充满焦虑的提问，是无数晚期乳腺癌患者和家属心头的重担。特别是对于激素受体阳性（HR+）、HER2阴性（HER2-）晚期乳腺癌患者而言，这个诊断曾意味着漫长而充满不确定性的治疗旅程。作为最常见的乳腺癌亚型，它占据了所有晚期乳腺癌的60%-70%，其治疗效果和患者生活质量一直是医学界关注的焦点。然而，令人欣慰的是，随着医学科技的飞速发展，HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗策略正在发生革命性的转变，我们正告别过去“一刀切”的固定模式，迈入一个“量体裁衣”的精准医疗新时代。
2026年1月，《临床医师癌症杂志》（CA Cancer J Clin）发表了一篇重磅综述，为我们描绘了这一激动人心的治疗图景。该研究系统总结了当前对HR+/HER2-晚期乳腺癌生物学机制的深刻认识，特别是详细阐述了原发性和继发性耐药的复杂机制，包括驱动基因的变化。这些前沿的分子生物学发现，正与患者的临床特征相结合，共同指导着治疗方案的精准选择和治疗顺序的动态调整。这意味着，未来的治疗不再是简单的按部就班，而是像一场精心策划的“动态导航”，医生将根据肿瘤的实时变化，为每位患者找到最适合的“航线”，最大程度地延长生存期并提升生活质量。MedFind致力于帮助患者获取最新的抗癌资讯和药物信息，正是为了让患者和家属能更好地理解这些复杂的治疗理念，做出明智的决策。
HR+/HER2-晚期乳腺癌：挑战与希望并存
HR+/HER2-晚期乳腺癌，顾名思义，其癌细胞表面表达雌激素受体（ER）和/或孕激素受体（PR），但不表达HER2受体。这种亚型的乳腺癌通常对内分泌治疗敏感，因此内分泌治疗是其治疗的基石。然而，最大的挑战在于，几乎所有患者最终都会对内分泌治疗产生耐药，导致疾病进展。这种耐药性是限制治疗效果、影响患者长期生存的关键瓶颈。理解并克服耐药，是精准治疗的核心目标。
德克萨斯大学MD安德森癌症中心和贝勒医学院的专家团队正是基于这一挑战，系统梳理了HR+/HER2-晚期乳腺癌领域的最新进展。他们强调，治疗策略必须从固定的“食谱式”顺序，转变为动态调整的精准模式。这要求医生像经验丰富的舵手，根据“航海图”（生物标志物）和“洋流变化”（耐药机制演变），在整个疾病过程中不断调整治疗方向。因为肿瘤并非一成不变，而是在治疗压力下不断“进化”和“变异”。只有实时监测这种进化，才能始终领先一步，为患者争取更多生机。
深度解析：内分泌治疗耐药的“幕后黑手”
内分泌治疗通过阻断雌激素对癌细胞的刺激作用来发挥疗效，是HR+/HER2-乳腺癌的基石。然而，癌细胞为了生存，会发展出各种“逃逸机制”，导致耐药。耐药通常分为两类：
- 原发耐药： 指患者在接受内分泌治疗的6个月内，疾病就出现进展。这通常意味着肿瘤细胞从一开始就对该治疗不敏感。
- 继发耐药： 指患者在接受内分泌治疗超过6个月后，疾病才出现进展。这表明肿瘤细胞在治疗过程中逐渐适应并产生了新的耐药机制。
这种区分对于后续治疗选择至关重要，因为不同类型的耐药可能需要不同的应对策略。主要的耐药机制包括：
1. ESR1基因突变：雌激素受体的“变形记”
ESR1基因编码雌激素受体（ER）。当ESR1基因发生突变时，ER的结构会发生改变，即使没有雌激素的存在，也能持续激活下游的生长信号通路，导致癌细胞不断增殖。这就像一个“锁芯”变形了，即使没有钥匙也能被打开，让癌细胞持续“生长”。对于存在ESR1突变的患者，传统的芳香化酶抑制剂效果会大打折扣，需要选择能够直接降解ER或阻断其活性的药物，例如新型口服雌激素受体降解剂（SERDs）如艾拉司群。
2. 旁路信号激活：PI3K-AKT-mTOR通路的“备用引擎”
癌细胞非常“狡猾”，当主要生长通路（如雌激素信号通路）被阻断时，它们会激活其他“备用引擎”来维持生长，其中最常见的就是PI3K-AKT-mTOR信号通路。这个通路在细胞生长、增殖、代谢和存活中扮演关键角色。当PIK3CA基因发生突变时，PI3K通路会被异常激活，绕过内分泌治疗的阻碍，驱动肿瘤生长。针对这一机制，PI3K抑制剂如阿吡利塞联合内分泌治疗，能有效阻断这个“备用引擎”，恢复治疗敏感性。
3. 细胞周期调控失控：CDK4/6抑制剂的“克星”
细胞周期是细胞生长和分裂的有序过程。CDK4/6抑制剂（如哌柏西利）通过阻断细胞周期中的关键环节，使癌细胞停止分裂。然而，当RB1基因缺失或突变时，细胞周期调控会失控，使得CDK4/6抑制剂无法发挥作用，导致耐药。此外，一些癌细胞还会通过激活其他细胞周期蛋白（如CDK2）来逃避CDK4/6抑制剂的作用。针对这类耐药，新型的CDK2抑制剂正在研发中，有望为患者带来新的希望。
4. 肿瘤微环境：癌细胞的“庇护所”
肿瘤并非孤立存在，它被周围的血管、免疫细胞、成纤维细胞等构成的“微环境”所包围。这个微环境可以为癌细胞提供营养、生长因子，甚至帮助它们逃避免疫系统的攻击和药物的作用。例如，某些免疫细胞或基质细胞会分泌因子，促进癌细胞的生长和耐药。未来的治疗需要更多地关注如何改造肿瘤微环境，使其不再成为癌细胞的“庇护所”。
精准导航：生物标志物驱动的治疗路线图
在精准医疗时代，治疗决策不再是盲目试错，而是基于最新的生物标志物检测结果，为患者量身定制的“导航路线图”。
1. 一线治疗：内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂的基石地位
目前，对于HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线治疗，内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂（如哌柏西利）仍是国际公认的标准方案。这种联合治疗显著延长了患者的无进展生存期（PFS），延缓了疾病进展。然而，SONIA研究提示我们，并非所有患者都需要在一开始就联合使用CDK4/6抑制剂。对于肿瘤负荷较低、疾病进展相对缓慢的患者，将CDK4/6抑制剂推迟至二线治疗，可能是一个合理的个体化选择，这有助于避免过早的药物毒性，并为后续治疗保留更多选择。但这一策略仍需在医生指导下，结合患者具体情况进行评估。
2. 疾病进展后：根据分子分型精准打击
当疾病在一线治疗后出现进展时，治疗选择会呈“树枝状”分化，关键在于需要再次进行活检（包括组织活检或液态活检）以获取最新的肿瘤分子信息。根据这些信息，医生可以精准选择后续治疗方案：
- PIK3CA突变： 如果检测到PIK3CA突变，那么选择PI3K抑制剂阿吡利塞联合氟维司群（一种选择性雌激素受体降解剂）是有效的策略。这种组合能够协同作用，更有效地抑制肿瘤生长。
- ESR1突变： 对于存在ESR1突变的患者，新型口服雌激素受体降解剂（SERDs）如艾拉司群显示出显著优势。它能有效降解异常的雌激素受体，恢复内分泌治疗的敏感性。氟维司群也是一种注射型SERD，在ESR1突变患者中同样有效。
- BRCA突变： 如果患者携带BRCA1或BRCA2基因突变，那么PARP抑制剂如奥拉帕利（点击查看购买渠道与价格）将是重要的治疗选择。PARP抑制剂通过“合成致死”机制，特异性地杀伤BRCA突变的癌细胞，为这部分患者带来了显著的生存获益。MedFind平台可以帮助患者了解更多关于奥拉帕利的用药详情和获取途径。
- HER2低表达： 即使是HER2阴性乳腺癌，其中仍有相当一部分患者表现为HER2低表达（免疫组化1+或2+且FISH阴性）。对于这类患者，抗体缀合药物（ADC）如德曲妥珠单抗（Trastuzumab deruxtecan）的出现，彻底改变了治疗格局。它像一个“精准制导导弹”，通过HER2靶点将化疗药物精确递送到癌细胞内部，在HER2低表达晚期乳腺癌中展现出惊人的疗效。
动态监测：开创治疗新纪元
精准医疗的精髓在于“动态”，而液态活检技术正是实现动态监测的“雷达”。
1. 液态活检实现实时监控
循环肿瘤DNA（ctDNA）检测技术，通过分析血液中游离的肿瘤DNA片段，能够像雷达一样实时监控肿瘤的分子演变。这意味着我们无需反复进行创伤性组织活检，就能及时了解肿瘤的“基因身份证”是否发生了变化，是否产生了新的耐药突变。
PADA-1研究是这一领域的典范：对于接受芳香化酶抑制剂联合哌柏西利治疗的患者，当ctDNA检测到新发ESR1突变，但影像学检查尚未显示疾病进展时，提前将芳香化酶抑制剂换用为氟维司群，可显著提高患者的无进展生存率（PFS）。这标志着治疗模式从“等待临床进展”向“提前分子干预”的重大转变。我们不再是被动等待疾病恶化，而是可以主动出击，在耐药早期就进行干预，从而延长患者的有效治疗时间。
2. 新型药物层出不穷：克服耐药的希望之光
为了应对癌细胞的耐药挑战，科学家们从未停止研发新的武器。新一代药物为克服耐药带来了新的希望：
- 新型口服雌激素受体降解剂（SERDs）： 除了艾拉司群，还有如卡米司群（Camizestrant）等正在研发中。这些药物具有更好的药代动力学特性和更强的ER降解能力，有望进一步提高治疗效果。
- 蛋白质降解靶向嵌合体（PROTACs）： 如韦普司群（Vepdegestrant）等，这类药物代表了药物研发的前沿。它们通过劫持细胞自身的蛋白质降解系统，特异性地降解目标蛋白（如雌激素受体），从而达到更彻底的抑制效果，有望克服传统抑制剂的耐药问题。
- CDK2抑制剂： 针对CDK4/6抑制剂耐药后，癌细胞可能通过激活CDK2来继续增殖的机制，CDK2抑制剂正在研发中，有望成为克服CDK4/6抑制剂耐药的重要手段。
- PI3K和mTOR双靶点抑制剂： 如吉达利塞（Gedatolisib）等，这类药物能够同时抑制PI3K和mTOR两个关键靶点，有望更全面地阻断PI3K-AKT-mTOR通路的异常激活，为PIK3CA突变患者提供更优的治疗选择。
3. 患者报告结局（PROs）备受重视
现代肿瘤治疗不仅追求生存时间的延长，更注重患者的生活质量。将患者的主观感受（如疼痛、疲劳、恶心、情绪等）纳入疗效评价和治疗决策，即“患者报告结局”（PROs），是实现真正以患者为中心的关键。医生在选择治疗方案时，不仅要考虑药物的疗效和安全性，还要充分听取患者的意见，平衡治疗效果和生活质量，让患者在抗癌的道路上走得更远、更有尊严。
结语：精准医疗的现在与未来
HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗已进入一个前所未有的精准时代。其核心策略可总结为：
- 以内分泌治疗为基石，CDK4/6抑制剂为首要强化手段，但需个体化考量。
- 疾病进展后，根据最新的分子分型结果，精准打击关键靶点。
- 积极采用抗体缀合药物（ADC）等新型武器，拓展治疗边界。
- 通过动态分子监测（如液态活检），实现治疗方案的实时调整和个体化优化。
总体而言，我们可以把晚期乳腺癌的治疗想象成一场持久而精密的“军事行动”：
- 传统战术： 按照固定的“食谱”顺序使用各种武器（药物）。
- 现代战术： 先派“侦察兵”（基因检测）了解“敌情”（肿瘤特性和耐药机制），然后选择最合适的“武器”，并在战斗中不断“侦察敌情变化”（动态监测），随时调整“战术”。
这条通往“与癌共存”的道路虽然漫长，但方向已经清晰：通过精准医疗，我们有望让晚期乳腺癌从一个致命性疾病，逐渐转变为像高血压、糖尿病一样的慢性病，实现长期管理，让患者拥有更长久、更高质量的生命。MedFind将持续关注全球抗癌前沿，为患者提供最新、最全面的药物信息和海外购药渠道，助力每位患者都能获得最适合自己的治疗方案，重拾生活的希望。
参考来源：
Singareeka Raghavendra A, Damodaran S, Barcenas CH, Fuqua SA, Layman RM, Tripathy D. Personalizing therapies over the course of hormone receptor-positive/HER2-negative metastatic breast cancer. CA Cancer J Clin. 2026 Jan-Feb;76(1):e70055. doi: 10.3322/caac.70055. PMID: 41524544; PMCID: PMC12794760.
