三阴性乳腺癌（TNBC）新辅助治疗的重大突破：尼拉帕利联合多塔利单抗
三阴性乳腺癌（TNBC）因缺乏雌激素受体、孕激素受体和HER2受体表达，一直是乳腺癌治疗中的难点。对于携带生殖系BRCA1/2或PALB2基因突变的TNBC患者而言，传统的化疗效果有限，亟需更高效、更具靶向性的治疗方案。近日，在2025年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上公布的II期TBCRC-056临床试验（NCT04584255）结果，为这部分患者带来了突破性的希望。
该研究评估了PARP抑制剂**尼拉帕利**（Niraparib，商品名Zejula）联合PD-1抑制剂**多塔利单抗**（Dostarlimab，商品名Jemperli）作为新辅助治疗（手术前治疗）在I至III期携带BRCA或PALB2突变的TNBC患者中的疗效。数据显示，这一联合方案实现了惊人的50.0%病理完全缓解（pCR）率，标志着在早期TNBC治疗策略上迈出了重要一步。对于正在寻找尼拉帕利（Niraparib）等海外用药选择的患者及其家属，了解这些最新的临床数据至关重要。
一、TBCRC-056试验核心数据解读：50% pCR率的临床意义
病理完全缓解（pCR）是新辅助治疗中一个关键的替代终点指标，通常与患者的长期无复发生存期（DFS）和总生存期（OS）改善高度相关。pCR定义为手术切除标本中原发肿瘤床和淋巴结中均无浸润性癌残留。
1. 疗效结果：病理完全缓解率（pCR）
在46名可评估的I至III期TNBC患者中，联合治疗方案实现了50.0%（90% CI, 37.1%-62.9%）的pCR/残留癌症负担0（RCB-0）率。残留癌症负担（RCB）是评估新辅助治疗后残留肿瘤量的重要指标，RCB-0代表pCR，RCB-I代表微量残留，RCB-II和RCB-III代表中度或大量残留。
- 总 pCR/RCB-0 率： 50.0%
- RCB-0 和 RCB-I 联合缓解率： 60.0%
试验设计了两个治疗组（Arm A和Arm B）：
- Arm A（同步治疗）： 尼拉帕利和多塔利单抗同步给药18周，pCR率为50.0%（n=22）。
- Arm B（尼拉帕利导入期）： 先进行3周的尼拉帕利单药导入治疗，随后联合多塔利单抗治疗15周，pCR率同样为50.0%（n=24）。
数据显示，无论是否设置尼拉帕利导入期，联合方案的疗效均非常显著，这提示了该联合策略在早期TNBC治疗中的强大潜力。研究中，RCB-I、RCB-II和RCB-III的比率分别为8.7%、10.9%和4.3%。
2. 试验设计与入组人群
TBCRC-056试验旨在探索免疫检查点抑制剂与PARP抑制剂在早期乳腺癌中的协同作用。研究人员推测，在免疫抑制程度较低的早期阶段，这种联合策略可能比在晚期疾病中产生更大的疗效。
- 入组标准： 年龄≥18岁，组织学或细胞学确诊的I至III期浸润性乳腺癌，原发肿瘤≥1.0 cm。
- 关键突变要求： 必须携带生殖系BRCA1/2或PALB2突变，且为HER2阴性。
- TNBC队列（A/B组）： 仅纳入三阴性乳腺癌患者。
在A和B组的总人群中，患者中位年龄为39.3岁，大部分为III级肿瘤（87.0%），且76.1%为淋巴结阴性疾病。基因突变分布方面，82.6%的患者携带BRCA1突变，17.4%携带BRCA2突变。
二、双重打击机制：PARP抑制剂与PD-1抑制剂的协同作用
尼拉帕利和多塔利单抗的联合治疗策略，是基于两种药物独特的抗癌机制，旨在实现“1+1>2”的协同效应。
1. 尼拉帕利（Niraparib）：PARP抑制剂与合成致死性
尼拉帕利是一种口服的聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂。PARP蛋白在DNA损伤修复中起着关键作用。当细胞的DNA受损时，PARP会启动修复机制。
- 作用机制： 在携带BRCA1/2突变的癌细胞中，同源重组修复（HRR）通路已经受损。尼拉帕利通过抑制PARP，阻止了另一种主要的DNA修复机制（碱基切除修复，BER）。
- 合成致死： 当HRR和PARP介导的BER这两种DNA修复通路同时被阻断时，癌细胞无法修复其DNA损伤，最终导致细胞死亡，这种现象被称为“合成致死”。
对于携带BRCA或PALB2突变的TNBC患者，癌细胞本身就存在DNA修复缺陷，因此对PARP抑制剂高度敏感。
2. 多塔利单抗（Dostarlimab）：PD-1免疫检查点抑制剂
多塔利单抗是一种PD-1（程序性死亡受体-1）抑制剂，属于免疫检查点抑制剂（ICI）。
- 作用机制： 癌细胞常常通过表达PD-L1来与T细胞上的PD-1结合，从而“伪装”自己，逃避免疫系统的攻击。多塔利单抗通过阻断PD-1/PD-L1通路，解除T细胞的“刹车”，重新激活免疫系统，使其能够识别并攻击癌细胞。
TNBC通常具有较高的肿瘤突变负荷（TMB）和淋巴细胞浸润，被认为是免疫治疗的“热肿瘤”。
3. 联合治疗的理论基础：免疫原性增强
PARP抑制剂除了直接杀伤癌细胞外，还会导致DNA损伤积累，进而诱导细胞凋亡。这一过程会释放出肿瘤抗原和损伤相关分子模式（DAMPs），使肿瘤微环境更具免疫原性。
这种免疫原性的增强，与多塔利单抗解除免疫抑制的作用相结合，能够更有效地激活抗肿瘤T细胞反应，从而提高新辅助治疗的疗效。研究人员推测，在早期TNBC中，肿瘤免疫抑制环境尚未完全建立，联合治疗的优势更为明显。
三、治疗方案与剂量细节
在TBCRC-056试验中，尼拉帕利和多塔利单抗的给药方案如下：
- 尼拉帕利剂量： 200 mg，每日一次（QD）。
- 多塔利单抗剂量： 500 mg，每三周一次（Q3W）。
患者在接受18周（或15周联合治疗）的新辅助治疗后，进行手术评估pCR。患者平均接受了5.1个周期的多塔利单抗和5.7个周期的尼拉帕利，大部分患者（82.6%）完成了目标治疗周期数。
值得注意的是，该试验还包括了C组（雌激素受体阳性、HER2阴性乳腺癌患者），同样接受18周的联合治疗。虽然本文重点关注TNBC队列，但这项研究也为其他类型乳腺癌的PARP/ICI联合治疗提供了探索性数据。
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四、疗效预测指标：sTILs与pCR关联性分析
为了更好地理解联合治疗的作用机制和预测疗效，研究人员分析了基线和治疗早期肿瘤微环境中基质肿瘤浸润淋巴细胞（sTILs）的变化。
1. sTILs的定义与变化
sTILs是指浸润到肿瘤间质中的淋巴细胞，是评估宿主抗肿瘤免疫反应的重要指标。sTILs水平越高，通常预示着更好的免疫治疗效果和预后。
- Arm A： sTILs平均水平从基线时的16%增加到3周时的27.4%（P = .009）。
- Arm B： sTILs平均水平从基线时的19.5%显著增加到3周时的42.1%（P = .0003）。
无论是否采用尼拉帕利导入期，联合治疗均能有效提高肿瘤微环境中的免疫细胞浸润水平。
2. sTILs与pCR的关联性
分析显示，基线sTILs水平较高的患者更有可能实现pCR：
- 实现pCR的患者，基线sTILs中位数为15%。
- 未实现pCR的患者，基线sTILs中位数为5%（P = .03）。
这表明，患者在开始新辅助治疗前，如果肿瘤微环境已经存在一定程度的免疫浸润，则联合治疗的获益更大。同时，实现RCB-0/I的患者基线sTILs中位数为15%，而未实现者为5%（P = .04）。
3. 未发现关联的指标
值得注意的是，研究并未发现以下指标与pCR存在显著关联：
- 从基线到第2周期sTILs水平的变化。
- 基线PD-L1表达水平。
- 基线雌激素受体表达水平。
这一发现提示，在携带BRCA突变的TNBC新辅助治疗中，单纯的PD-L1表达可能不是预测尼拉帕利联合多塔利单抗疗效的唯一或主要生物标志物，基线sTILs水平可能具有更高的预测价值。
五、安全性与不良反应管理
尽管联合治疗带来了显著的疗效，但安全性是临床应用中必须关注的核心问题。TBCRC-056试验详细报告了治疗相关不良事件（TRAEs）。
1. 不良事件发生率
总体而言，82.6%的患者经历了2级或更高级别的TRAEs，其中：
- 2级TRAEs：54.3%
- 3级TRAEs：26.1%
- 4级TRAEs：2.2%
最常见的（发生率≥10%）2级或更高级别TRAEs包括：
- 贫血（26.1%）
- 疲劳（21.7%）
- 高血压（15.2%）
- 甲状腺功能减退（15.2%）
- 中性粒细胞减少症（15.2%）
- 皮疹（13.0%）
- 头痛（10.9%）
这些不良反应特征反映了PARP抑制剂（如贫血、中性粒细胞减少）和PD-1抑制剂（如甲状腺功能减退、皮疹）的典型副作用。患者在接受治疗期间，需要密切监测血常规和甲状腺功能。
2. 治疗中断情况
由于毒性、疗效不佳或疾病进展，共有13%的患者中断了治疗（毒性和疗效不佳/进展各占6.5%）。有5名患者仅中断了多塔利单抗，7名患者仅中断了尼拉帕利。
对于癌症患者而言，了解药物的副作用并进行积极管理至关重要。例如，PARP抑制剂引起的血液学毒性通常需要剂量调整或短期停药；而免疫检查点抑制剂可能引发免疫相关不良事件，需要及时使用激素等药物干预。患者应与医生保持沟通，确保不良反应得到及时有效的处理。
六、TNBC与BRCA/PALB2突变：靶向治疗的基石
三阴性乳腺癌（TNBC）约占所有乳腺癌的15%~20%，其特点是侵袭性强、复发风险高、预后较差。传统上，化疗是TNBC新辅助和辅助治疗的主要手段。
生殖系BRCA1/2突变在TNBC患者中更为常见，尤其是在年轻患者中。PALB2突变虽然相对较少，但其功能缺陷与BRCA2类似，同样导致DNA同源重组修复缺陷。
TBCRC-056试验的成功，进一步巩固了基于DNA修复缺陷（DDR）的靶向治疗在TNBC中的地位：
- PARP抑制剂的地位： 尼拉帕利等PARP抑制剂已在晚期BRCA突变乳腺癌中显示出疗效。这项研究将其成功推向了早期新辅助治疗领域。
- 免疫治疗的结合： 联合免疫检查点抑制剂，不仅利用了PARP抑制剂的直接细胞毒性，还利用了其免疫调节特性，实现了更深层次的抗肿瘤反应。
这一研究结果提示，对于确诊为TNBC的患者，进行全面的基因检测（包括BRCA1/2和PALB2）是制定新辅助治疗方案的关键前提。
七、临床意义与未来展望
TBCRC-056试验的50% pCR率是一个令人振奋的结果。在历史数据中，单纯化疗在新辅助治疗TNBC中的pCR率通常在30%到40%左右（取决于化疗方案）。对于携带BRCA突变的TNBC患者，尽管化疗敏感性较高，但50%的pCR率仍代表了显著的临床进步。
该研究的主要临床意义在于：
- 为早期TNBC提供了无化疗选择： 联合方案在不使用传统细胞毒性化疗的情况下，达到了甚至超过了传统化疗的pCR水平，这可能为患者带来更好的生活质量。
- 支持联合治疗策略： 证明了PARP抑制剂与PD-1抑制剂在早期乳腺癌新辅助治疗中具有协同作用。
然而，作为一项II期研究，其结果仍需在更大规模的III期临床试验中得到验证。此外，研究的长期随访数据（如DFS和OS）尚未成熟，这些数据将最终决定该联合方案是否能成为新的标准治疗。患者和家属在考虑治疗方案时，应充分咨询专业医生，并关注后续的临床研究进展。
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Neoadjuvant niraparib (Zejula) in combination with dostarlimab-gxly (Jemperli) generated pathological complete response (pCRs) in patients with stage I to III triple-negative breast cancer (TNBC) harboring BRCA or PALB2 mutations, according to data from the phase 2 TBCRC-056 trial (NCT04584255) presented at the 2025 San Antonio Breast Cancer Symposium.1
Findings demonstrated that evaluable patients (n = 46) achieved a pCR/residual cancer burden 0 (RCB-0) rate of 50.0% (90% CI, 37.1%-62.9%) at the time of surgery. These rates were 50.0% in arm A (n = 22), where niraparib and dostarlimab were administered concurrently for 18 weeks, and 50.0% in arm B (n = 24), where patients received 3 weeks of lead-in niraparib before the combination was administered for 15 weeks. In the total patient population, RBC-1, RBC-II, and RBC-III rates were 8.7%, 10.9%, and 4.3%, respectively. RCB status was incalculable in 2.2% of patients. Notably, 23.9% of patients received additional neoadjuvant therapy. Overall, the RCB-0 and RCB-I response rate was 60.0%.
“Additional, ongoing correlative work may help fully understand the impact of combining immunologic approaches with PARP inhibition in BRCA carriers with TNBC,” lead study author Erica L. Mayer, MD, MPH, said in a presentation of the data.
Mayer is an institute physician and director of Breast Cancer Clinical Research at Dana-Farber Cancer Institute, as well as an associate professor of medicine at Harvard Medical School, in Boston, Massachusetts.
- Niraparib in combination with dostarlimab yielded pCRs in the neoadjuvant treatment of patients with early-stage TNBC.
- These responses were observed with or without niraparib lead-in dosing.
- Grade 2 or higher TRAEs occurred in 82.6% of patients, including grade 2 at 54.3%, grade 3 at 26.1%, and grade 4 at 2.2%.
How was the TBCRC-056 trial designed?
Although evidence has not supported the use of immune checkpoint inhibition in combination with PARP inhibition in the advanced setting for patients with TNBC harboring BRCA mutations, investigators hypothesized that this strategy could have a larger impact in the early-stage setting, where immunosuppression is reduced.
Investigators enrolled patients at least 18 years of age with histologically or cytologically confirmed invasive, stage I to III breast cancer with a primary tumor size at least 1.0 cm.2 All patients needed to have HER2-negative disease and germline BRCA1/2 or PALB2 mutations.1 In arms A and B, patients were required to have TNBC.2
Patients with TNBC were randomly assigned to receive niraparib plus dostarlimab for 18 weeks in arm A, or lead-in niraparib monotherapy for 3 weeks, followed by niraparib plus dostarlimab for 15 weeks, in arm B.1 Arm C included patients with estrogen receptor–positive, HER2-negative disease; this group received the combination for 18 weeks. In all groups, niraparib was dosed at 200 mg once per day, and dostarlimab was given at 500 mg once every 3 weeks.
The trial’s primary end points were pCR rate and change in stromal tumor-infiltrating lymphocytes (sTILs) from baseline to cycle 2.
In the total population of arms A and B, patients had a median age of 39.3 years (range, 24.8-72.8), and most were White (84.8%). Tumor stages comprised I (37.0%), II (45.7%), and III (17.4%). Most patients (76.1%) had node-negative disease and grade 3 tumors (87.0%). Additionally, 82.6% of patients harbored BRCA1 mutations, and 17.4% had BRCA2 mutations.
The mean number of dostarlimab cycles received was 5.1, and 82.6% of patients completed the target number of cycles. Niraparib was given for a mean of 5.7 cycles, and 82.6% of patients completed 6 cycles.
What additional data were reported?
Among evaluable patients in arm A (n = 15), sTILs increased from a mean of 16% at baseline to 27.4% at 3 weeks (P = .009). In arm B (n = 22), they increased from 19.5% at baseline to 42.1% at 3 weeks (P = .0003).
Patients who achieved a pCR had higher baseline sTILs (median, 15%) compared with those without a pCR (median, 5%; P = .03). Additionally, those who experienced RCB-0/I had a median sTILs level of 15% at baseline vs 5% for those without RCB-0/I (P = .04).
Notably, changes in sTILs level from baseline to cycle 2 (odds ratio [OR], 0.69; 95% CI, 0.15-3.14), baseline PD-L1 expression (OR, 1.96; 95% CI, 0.52-7.41), and baseline estrogen receptor expression (OR, 1.0; 95% CI, 0.13-7.78) were not associated with pCR.
Regarding safety, grade 2 or higher treatment-related adverse effects (TRAEs) occurred in 82.6% of patients, including 54.3% at grade 2, 26.1% at grade 3, and 2.2% at grade 4. The most common grade 2 or higher TRAEs reported in at least 10% of patients included anemia (26.1%), fatigue (21.7%), hypertension (15.2%), hypothyroidism (15.2%), neutropenia (15.2%), rash (13.0%), and headache (10.9%).
Treatment was discontinued in 13% of patients due to either toxicity and inadequate response or progression (6.5% each). Dostarlimab only was discontinued in 5 patients, and 7 patients discontinued only niraparib.
Disclosures: Mayer reported serving as a consultant for AstraZeneca, Novartis, Lilly, Genentech, and Aktis.
References
- Mayer EL, Graham N, Leon-Ferre RA, et al. TBCRC-056: A phase II study of neoadjuvant niraparib with dostarlimab for patients with BRCA- or PALB2-mutated breast cancer: results from the TNBC cohorts. Presented at: 2025 San Antonio Breast Cancer Symposium; December 9-12, 2025; San Antonio, TX. Abstract RF5-02.
- Niraparib + dostarlimab in BRCA mutated breast cancer. ClinicalTrials.gov. Updated July 28, 2025. Accessed December 12, 2025. https://clinicaltrials.gov/study/NCT04584255
