口服阿扎胞苷（ASTX030）治疗MDS/CMML：疗效、安全性与海外购药指南

口服阿扎胞苷（ASTX030）在MDS和CMML治疗中的突破性进展

对于骨髓增生异常综合征（MDS）和慢性粒单核细胞白血病（CMML）患者而言，传统的治疗方案往往涉及频繁的皮下注射，这不仅给患者带来不便，也可能影响治疗依从性。然而，一项令人鼓舞的II期临床试验（ASTX030-01，NCT04256317）结果显示，固定剂量组合的口服阿扎胞苷（ASTX030，由阿扎胞苷和地达佐胺组成）在药代动力学和安全性方面，与皮下注射剂型表现出高度可比性。这项研究为MDS和CMML患者带来了新的治疗希望，预示着更便捷、更人性化的口服治疗方案即将问世。本文将深入解析这项研究的详细数据、临床意义及其对患者的潜在价值，并探讨如何获取这类创新药物。

骨髓增生异常综合征（MDS）与慢性粒单核细胞白血病（CMML）概述

骨髓增生异常综合征（MDS）是一组异质性造血干细胞疾病，其特征是骨髓造血功能障碍，导致外周血细胞减少，并有转化为急性髓系白血病（AML）的风险。MDS患者常表现为贫血、感染和出血等症状，严重影响生活质量。根据国际预后积分系统修订版（IPSS-R），MDS可分为不同风险等级，高风险患者预后较差，急需有效的治疗手段。

慢性粒单核细胞白血病（CMML）则是一种独特的骨髓增殖性/骨髓增生异常综合征（MDS/MPN）重叠综合征，其特点是外周血和骨髓中单核细胞持续增多，同时伴有骨髓增生异常的迹象。CMML患者同样面临血细胞减少、器官浸润和向AML转化的风险。

目前，阿扎胞苷等去甲基化药物（HMA）是治疗中高危MDS和CMML的标准方案之一。它们通过诱导DNA去甲基化，恢复异常细胞的正常分化和凋亡，从而改善血细胞生成和延缓疾病进展。然而，传统的阿扎胞苷需要皮下注射，患者需定期前往医院接受治疗，这无疑增加了治疗负担。

口服阿扎胞苷（ASTX030）的创新机制与优势

ASTX030是一种固定剂量的口服药物，结合了阿扎胞苷和地达佐胺（cedazuridine）。阿扎胞苷是主要的活性成分，而地达佐胺则是一种胞苷脱氨酶抑制剂。胞苷脱氨酶是人体内一种重要的酶，它会迅速降解口服的阿扎胞苷，导致其生物利用度极低。通过联合使用地达佐胺，可以有效抑制胞苷脱氨酶的活性，从而显著提高口服阿扎胞苷的生物利用度，使其能够达到与皮下注射剂型相似的血药浓度。

这种口服剂型的出现，对于MDS和CMML患者具有里程碑式的意义：

• 提高患者依从性： 患者可以在家中自行服药，无需频繁往返医院，大大减轻了治疗负担，提高了治疗的便利性和依从性。
• 改善生活质量： 避免了皮下注射带来的疼痛和局部反应，有助于改善患者的整体生活质量。
• 潜在的成本效益： 尽管药物价格是重要考量，但从长远来看，减少住院和门诊次数可能带来整体医疗成本的降低。

ASTX030-01 II期临床试验设计概览

ASTX030-01是一项正在进行中的多中心、随机、开放标签、交叉研究，旨在评估口服ASTX030单药或皮下注射阿扎胞苷的药代动力学、药效学、安全性和临床疗效。该研究分为两个周期和两个序列，共纳入30名患者。

• 入组患者： 患者主要为MDS、CMML或其他MDS/骨髓增殖性肿瘤，或符合阿扎胞苷单药治疗条件的急性髓系白血病（AML）患者。患者需具备ECOG体力状态评分0或1分，器官功能良好，无移植物抗宿主病，预期寿命至少12周，且此前接受DNA甲基转移酶抑制剂治疗不超过2个周期。值得注意的是，研究允许患者此前接受过最多2线次甲基化药物（HMA）治疗。
• 随机分组： 患者按1:1比例随机分配到两个治疗序列：
  • 序列A（n=14）： 第1周期接受ASTX030治疗（第1-7天），第2周期接受皮下注射阿扎胞苷治疗（75 mg/m²，第1-7天），随后所有剩余周期均接受ASTX030治疗。
  • 序列B（n=16）： 第1周期接受皮下注射阿扎胞苷治疗，第2周期接受ASTX030治疗，随后所有剩余周期均接受ASTX030治疗。
• 主要终点： 阿扎胞苷总周期药代动力学曲线下面积（AUC_0-24）的几何平均比值（GMR），旨在确认口服ASTX030的剂量能达到与皮下注射阿扎胞苷相当的平均AUC_0-24。
• 次要终点： 临床缓解率、药效学（LINE-1去甲基化）、安全性、输血独立性、缓解持续时间（DOR）、总生存期（OS）和至缓解时间。

药代动力学（PK）与药效学（PD）数据深度解析

这项II期研究的关键发现之一是口服ASTX030与皮下注射阿扎胞苷在药代动力学和药效学上的高度相似性。

• 药代动力学（PK）结果：
  口服阿扎胞苷（140 mg）与20 mg地达佐胺联合给药时，在MDS或CMML患者中表现出与皮下注射剂型相似的药代动力学特征。在总体人群（n=29）中，ASTX030与皮下阿扎胞苷的GMR为0.913（90% CI，0.78-1.07；组内变异系数[CV]，39%），表明口服剂型达到了皮下剂型约90%的暴露量，非常接近预设目标。值得注意的是，药代动力学特征受到患者体表面积（BSA）的影响：
  • 中等BSA亚组： GMR为0.980（90% CI，0.85-1.13；组内CV，24%），显示出极高的相似性。
  • 高BSA亚组： GMR为0.700（90% CI，0.55-0.89；组内CV，37%）。
  • 低BSA亚组： 2名患者的GMR均超过1.0。
• 研究者指出，基于BSA的剂量调整可能有助于降低阿扎胞苷暴露量的变异性，从而无论体型大小，都能产生更一致的口服/皮下AUC比值，进一步优化治疗效果。在第1、2、7天给药后，ASTX030的阿扎胞苷暴露量相似。
• 药效学（PD）结果：
  LINE-1去甲基化是评估去甲基化药物活性的重要生物标志物。研究显示，在第1周期，ASTX030的最大LINE-1去甲基化百分比为5.95，皮下阿扎胞苷为7.11。在第2周期，相应数据分别为5.68和6.37。经过7天给药后，两种治疗方式的最大LINE-1去甲基化效果具有可比性，这进一步支持了口服ASTX030与皮下阿扎胞苷在生物学活性上的等效性。

临床疗效数据：MDS患者的希望与挑战

尽管II期研究主要关注药代动力学和安全性，但其初步的临床疗效数据也为患者带来了希望。

• MDS患者（n=11）的总体缓解率（ORR）为50.0%：
  • 其中5名患者达到完全缓解（CR），2名患者达到骨髓完全缓解。
  • 4名患者实现血液学改善（HI），包括3例红细胞系改善、2例中性粒细胞系改善和3例血小板系改善。
  • 8名MDS患者病情稳定，2名患者疾病进展，1名患者无法评估。
• 输血独立性： 基线时有13名患者依赖红细胞输注，其中30.8%的患者实现了8周或更长时间的红细胞输注独立。
• CMML患者： 所有CMML患者均未对治疗产生缓解。5名患者病情稳定，无疾病进展，1名患者无法评估。
• AML患者： 2名AML患者中，1名达到完全缓解，1名无法评估。
• 总生存期（OS）： 截至最新随访，中位总生存期尚未达到。

这些数据表明，口服ASTX030在MDS患者中展现出良好的临床活性，尤其是在实现完全缓解和血液学改善方面。然而，对于CMML患者，其疗效仍需进一步研究。了解更多抗癌新药信息和治疗方案，请访问 MedFind 药物信息平台。

安全性概览：口服剂型同样耐受

口服ASTX030与皮下注射阿扎胞苷的安全性特征没有显著差异，不良事件（AEs）主要集中在胃肠道和血液系统。

• 最常见的治疗相关不良事件（TEAEs）包括： 恶心（56.7%）、腹泻（50.0%）、贫血（46.7%）、便秘（46.7%）、疲劳（46.7%）、外周水肿（30.0%）、呕吐（30.0%）和血小板减少症（26.7%）。这些不良事件与已知阿扎胞苷的副作用谱一致。
• 任何级别不良事件发生率： 接受皮下阿扎胞苷治疗的患者（n=30）在第1或第2周期为90.0%，接受ASTX030治疗的患者（n=30）在第1或第2周期为96.7%。在第3周期及以后（n=24），发生率为87.5%。所有患者的发生率为100.0%。其中，分别有73.3%、76.7%、70.8%和96.7%的不良事件与研究药物相关。
• 3级或更高级别不良事件发生率： 在上述各组中分别为60.0%、63.3%、54.2%和83.3%。其中，分别有43.3%、40.0%、29.2%和63.3%与研究药物相关。
• 严重不良事件（SAEs）： 发生率分别为20.0%、36.7%、37.5%和66.7%。其中，分别有3.3%、3.3%、4.2%和10.0%与研究药物相关。有2例严重不良事件导致患者死亡，发生在接受皮下阿扎胞苷治疗的患者中。
• 剂量调整与停药： 共有7名患者因不良事件调整了研究药物剂量。未发生早期死亡。

总体而言，口服ASTX030的安全性特征与皮下阿扎胞苷相似且可控，未观察到新的或意外的安全性信号，这进一步支持了其作为皮下阿扎胞苷替代方案的潜力。

患者特征与临床意义

研究中患者的体表面积（BSA）分布值得关注。一半患者（5名序列A，10名序列B）属于中等BSA（1.55至2.15 m²）。12名可评估患者属于高BSA（至少2.15 m²），2名患者属于低BSA（最多1.55 m²）。研究者指出，与MDS/AML患者的历史人口学数据相比，本研究纳入了更大体表面积的患者群体。

大多数患者（73.3%）患有MDS。4名患者（序列A有3名，序列B有1名）此前接受过HMA治疗，序列B有3名患者曾接受过luspatercept治疗。在MDS风险分类方面，序列A的所有MDS患者（n=11）和序列B中54.5%的MDS患者（n=11）的国际预后积分系统修订版（IPSS-R）评分均高于3.5分，表明研究纳入了相当一部分中高危MDS患者。

所有患者均至少完成了2个完整剂量的治疗周期。中位和平均治疗持续时间分别为3.8个月和5.6个月（范围1.1-13.5个月）。21名患者中止了治疗，其中8名患者成功过渡到移植（7名MDS患者，1名CMML患者），4名患者因疾病进展而中止。截至2025年7月1日的数据截止日期，仍有9名患者在接受治疗。

未来展望与口服阿扎胞苷的临床应用价值

ASTX030-01 II期临床试验的结果为口服阿扎胞苷（ASTX030）在MDS和CMML治疗中的应用奠定了坚实基础。药代动力学和药效学的相似性，以及可控的安全性，使其有望成为皮下阿扎胞苷的有效替代方案。目前，一项关键的III期临床试验正在进行中，并已接近尾声，其结果将进一步验证口服ASTX030的疗效和安全性，并可能最终推动其获得监管机构的批准。

如果口服ASTX030能够成功上市，将极大地改变MDS和CMML患者的治疗格局。患者将能够在家中接受治疗，显著提高生活质量和治疗依从性，这对于需要长期治疗的血液肿瘤患者尤为重要。对于医生而言，口服剂型也提供了更大的灵活性，有助于优化患者管理。

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总结

口服阿扎胞苷（ASTX030）作为一种创新的口服去甲基化药物，在II期临床试验中展现出与皮下注射阿扎胞苷相当的药代动力学、药效学和安全性特征，并在MDS患者中取得了令人鼓舞的临床疗效。尽管对CMML患者的疗效仍需进一步探索，但其为MDS患者提供了一种更便捷、更舒适的治疗选择。随着III期临床试验的推进，我们有理由期待口服ASTX030能够早日获批，为全球MDS和CMML患者带来新的希望。