纳武利尤单抗联合AVD方案获FDA优先审评：经典霍奇金淋巴瘤一线治疗新标准与海外获取

纳武利尤单抗联合AVD方案获FDA优先审评：经典霍奇金淋巴瘤治疗新突破

对于初治的晚期经典霍奇金淋巴瘤患者而言，寻找更有效、更安全的治疗方案一直是临床上的重要挑战。近年来，随着免疫疗法和靶向治疗的兴起，淋巴瘤的治疗格局正在发生深刻变化。近日，美国食品药品监督管理局（FDA）传来重磅消息，已正式受理并授予纳武利尤单抗（Nivolumab，商品名：Opdivo）联合多柔比星、长春花碱和达卡巴嗪（AVD）方案的补充生物制品许可申请（sBLA）优先审评资格，用于治疗12岁及以上初治的III期或IV期经典霍奇金淋巴瘤成人及儿童患者。这一里程碑式的进展，预示着该方案有望成为晚期经典霍奇金淋巴瘤一线治疗的新标准，为全球患者带来新的希望。FDA已将《处方药使用者付费法案》（PDUFA）的目标日期定为2026年4月8日，这意味着该方案有望在不久的将来获得正式批准，为患者提供更优的治疗选择。

经典霍奇金淋巴瘤：疾病概览与传统治疗挑战

经典霍奇金淋巴瘤（cHL）是一种起源于淋巴系统的恶性肿瘤，其特征是存在独特的Reed-Sternberg细胞。它主要影响两个年龄段的人群：20-30岁的年轻人和50-60岁以上的老年人。根据病理特征，cHL可分为四种亚型：结节硬化型、混合细胞型、富淋巴细胞型和淋巴细胞消减型。尽管cHL是可治愈性最高的恶性肿瘤之一，但对于晚期（III期或IV期）患者，尤其是那些对传统化疗方案反应不佳、疾病进展或复发的患者，仍存在显著的未被满足的治疗需求。

在过去几十年中，以ABVD（多柔比星、博来霉素、长春花碱、达卡巴嗪）方案为代表的化疗一直是晚期cHL的一线标准治疗。ABVD方案虽然疗效显著，但其中心脏毒性（多柔比星）、肺毒性（博来霉素）等副作用也给患者带来了长期困扰，尤其是在年轻患者中，这些副作用可能影响其后续的生活质量。因此，开发既能保持甚至提高疗效，又能降低毒性的新方案，一直是临床研究的重要方向。此次纳武利尤单抗联合AVD方案的出现，正是为了解决这一痛点，旨在提供一个更安全、更有效的替代方案，尤其是在避免博来霉素相关肺毒性方面具有潜在优势。

纳武利尤单抗（Nivolumab）与AVD方案：免疫与化疗的协同作用

纳武利尤单抗（Nivolumab，商品名：Opdivo）是一种广为人知的程序性死亡受体-1（PD-1）抑制剂，属于免疫检查点抑制剂。它的作用机制是通过阻断T细胞表面的PD-1受体与肿瘤细胞或免疫细胞表面的PD-L1配体的结合，从而解除肿瘤对T细胞的免疫抑制，重新激活T细胞的抗肿瘤活性。在霍奇金淋巴瘤中，Reed-Sternberg细胞常常高表达PD-L1和PD-L2，使得PD-1/PD-L1通路成为一个重要的免疫逃逸机制。因此，靶向PD-1的免疫疗法在cHL治疗中展现出巨大的潜力。

AVD方案是由三种经典的化疗药物组成的联合方案，与ABVD方案相比，它移除了具有潜在肺毒性的博来霉素（Bleomycin），保留了以下三种药物：

• 多柔比星（Doxorubicin）：一种蒽环类抗生素，通过嵌入DNA并抑制拓扑异构酶II来杀死癌细胞，广泛应用于多种癌症治疗。
• 长春花碱（Vinblastine）：一种长春花生物碱，通过干扰微管形成来抑制细胞分裂，从而阻止癌细胞增殖。
• 达卡巴嗪（Dacarbazine）：一种烷化剂，通过损伤DNA来阻止癌细胞生长和复制。

将纳武利尤单抗这种免疫检查点抑制剂与AVD化疗方案相结合，旨在实现免疫治疗和化疗的协同增效。化疗药物可以破坏肿瘤细胞，释放肿瘤抗原，从而增强免疫系统的识别和攻击能力；而免疫检查点抑制剂则能解除免疫抑制，使活化的T细胞更有效地清除肿瘤。这种“免疫-化疗”联合策略在多种肿瘤类型中都显示出优于单一疗法的效果，为cHL患者带来了新的希望。

SWOG S1826临床试验：疗效与安全性深度解析

此次FDA优先审评的依据，是来自一项名为SWOG S1826的国际性、开放标签III期临床试验（NCT03907488）的突破性数据。这项研究旨在比较纳武利尤单抗联合AVD（N-AVD）与Brentuximab vedotin（商品名：Adcetris）联合AVD（BV-AVD）在初治晚期经典霍奇金淋巴瘤患者中的疗效和安全性。Brentuximab vedotin是一种抗体药物偶联物（ADC），通过靶向CD30（霍奇金淋巴瘤细胞表面高表达的抗原）将化疗药物精准递送至肿瘤细胞，已获批用于cHL的治疗，包括作为一线治疗方案的一部分。

试验设计概览：头对头比较的临床意义

SWOG S1826试验在全球范围内招募了12岁及以上、患有初治III期或IV期经典霍奇金淋巴瘤的患者。患者需要具备良好的体能状态（Zubrod评分0-2）和足够的血液学及器官功能。值得一提的是，受控HIV感染的患者也被纳入研究，体现了研究的包容性。患者被随机1:1分配到两组，分别接受：

• 试验组（N-AVD）： 纳武利尤单抗（成人剂量为240mg，儿童剂量为3mg/kg，上限240mg）联合多柔比星25mg/m²、长春花碱6mg/m²、达卡巴嗪375mg/m²。
• 对照组（BV-AVD）： Brentuximab vedotin（剂量为1.2mg/kg，上限100kg）联合多柔比星25mg/m²、长春花碱6mg/m²、达卡巴嗪375mg/m²。

两组患者均在每28天周期的第1天和第15天静脉给药，共进行6个周期。主要终点是无进展生存期（PFS），关键次要终点包括安全性、总生存期（OS）和无事件生存期。这项头对头（head-to-head）的比较研究具有重要的临床意义，因为它直接比较了两种先进的非化疗药物（免疫检查点抑制剂与ADC）与AVD化疗骨架的联合效果，旨在明确哪种方案能为患者带来更大益处。

无进展生存期（PFS）显著获益：疾病控制的新高度

在首次中期分析中，中位随访时间为12.1个月（范围0-38.6个月），结果发表在权威医学期刊《新英格兰医学杂志》上。数据显示，接受纳武利尤单抗联合AVD方案治疗的患者（n=487）与接受Brentuximab vedotin联合AVD方案治疗的患者（n=483）相比，实现了显著的无进展生存期（PFS）获益（风险比HR=0.48；99%CI，0.27-0.87；双侧P < 0.001）。这意味着纳武利尤单抗组的疾病进展或死亡风险比对照组降低了52%，这是一个非常显著的临床改善。

具体来看，纳武利尤单抗组的1年PFS率为94%（95% CI，91%-96%），而对照组为86%（95% CI，82%-90%）。PFS是衡量癌症治疗效果的重要指标，它指的是从治疗开始到疾病进展或患者死亡之间的时间。显著的PFS改善对于患者而言，意味着更长的疾病控制时间，更少的疾病复发风险，从而有望提高长期生存率和生活质量。这一数据表明，N-AVD方案在疾病控制方面表现出卓越的优势。

总生存期（OS）数据：积极趋势与长期展望

在更长的中位随访时间2.1年（范围0-4.2年）时，两组的2年PFS率分别为92%（95% CI，89%-94%）和83%（95% CI，79%-86%），持续显示出N-AVD方案的优势。在总生存期（OS）方面，两组的2年OS率分别为99%（95% CI，97%-100%）和98%（95% CI，96%-99%）。OS的风险比（HR）为0.39（95% CI，0.15-1.03）。尽管OS数据尚未达到统计学显著性（这在早期阶段的生存期数据中很常见，因为霍奇金淋巴瘤患者的总体生存率较高，需要更长时间的随访才能看到显著差异），但其积极趋势表明，N-AVD方案可能为患者带来更长的生命。随着随访时间的延长，我们期待看到更成熟的OS数据，以进一步证实其长期生存益处。

安全性概览与不良反应：可管理的风险

在安全性方面，两组均表现出可管理的安全性特征，且未发现新的安全信号。在纳武利尤单抗联合AVD组（n=482）中，最常见的任何级别不良事件（AEs）包括恶心（65%）、中性粒细胞计数下降（56%）和疲劳（47%）。这些是化疗和免疫治疗常见的副作用。

在对照组（Brentuximab vedotin联合AVD组，n=476）中，最常见的任何级别不良事件包括恶心（70%）、周围感觉神经病变（56%）和疲劳（51%）。值得注意的是，Brentuximab vedotin组的周围感觉神经病变发生率较高，这与该药物的已知副作用相符。相比之下，纳武利尤单抗组的周围神经病变发生率较低。总体而言，纳武利尤单抗联合AVD方案的安全性与已知药物的安全性特征一致，且在某些方面（如神经毒性）可能优于对照组，这对于患者的长期生活质量至关重要。

新方案的临床意义与患者展望：开启治疗新篇章

Bristol Myers Squibb肿瘤商业化高级副总裁Monica Shaw表示：“FDA授予我们的sBLA优先审评资格，标志着一个关键的里程碑，我们致力于为新诊断的晚期经典霍奇金淋巴瘤青少年和成人患者提供急需的新的一线治疗选择。纳武利尤单抗联合AVD方案代表了晚期经典霍奇金淋巴瘤一线治疗的潜在新标准。”

这一新方案的获批，将为经典霍奇金淋巴瘤患者带来更优的治疗选择，尤其是在疾病早期阶段就能获得更持久的缓解。对于患者和家属而言，这意味着更长的无病生存期和更高的生活质量。在传统ABVD方案中，博来霉素的肺毒性是长期关注的问题，而N-AVD方案通过移除博来霉素并引入免疫检查点抑制剂，有望在保持甚至提升疗效的同时，降低部分长期副作用的风险。这对于需要长期生存的年轻患者尤为重要。

随着医疗技术的不断进步，创新药物的出现为癌症治疗带来了革命性的改变。纳武利尤单抗联合AVD方案的成功，不仅为经典霍奇金淋巴瘤患者提供了新的治疗希望，也进一步验证了免疫疗法在血液肿瘤治疗中的巨大潜力。它有望改变临床实践，成为未来一线治疗的新基石。

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