HR+/HER2-早期乳腺癌治疗新进展：帕博利珠单抗联合放疗的潜力
对于激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性、淋巴结阳性且高风险的早期乳腺癌患者而言，如何进一步提升治疗效果、降低复发风险一直是临床研究的重点。传统的治疗方案在部分患者中仍面临挑战，尤其是在免疫治疗的响应方面。近日，在2025年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上公布的II期TBCRC-053（P-RAD）试验数据，为这一难题带来了新的曙光。研究结果显示，将术前放疗与免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗（Pembrolizumab，商品名：Keytruda）相结合，能够显著增强肿瘤内的T细胞浸润，为高风险早期乳腺癌患者提供了潜在的治疗新策略。
这项研究的发现不仅揭示了放疗与免疫治疗协同作用的机制，也为临床医生和患者在制定治疗方案时提供了更丰富的数据支持。了解最新的临床研究进展，对于癌症患者及其家属至关重要，它能帮助他们更好地理解疾病、评估治疗选择，并探索如海外用药等更多可能性。MedFind致力于为癌症患者提供前沿的药物信息、治疗方案解读和AI辅助问诊服务，帮助患者获取全球最新的抗癌药物与治疗方案。
TBCRC-053 (P-RAD) 试验：研究背景与设计
TBCRC-053 (P-RAD) 试验（NCT04443348）旨在探索局部放疗是否能通过改善肿瘤微环境，从而增强免疫检查点抑制剂在HR+/HER2-早期乳腺癌患者中的疗效。此前，CheckMate 7FL和KEYNOTE-756等III期临床试验已证实，在HR+/HER2-早期乳腺癌的新辅助化疗中加入免疫检查点抑制剂，可以提高病理完全缓解（pCR）率。然而，这些免疫治疗策略的获益似乎主要局限于基线时肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）和PD-L1高表达的肿瘤。
基于此，研究人员提出了一个假设：如果能在开始免疫化疗之前改善这些肿瘤的免疫浸润，或许能获得更好的治疗反应。局部放疗因其能够诱导免疫原性细胞死亡、释放肿瘤相关抗原、并促进免疫细胞浸润的潜力，被认为是实现这一目标的有效手段。
该试验纳入了淋巴结阳性、HER2阴性乳腺癌患者，并将其随机分为三组：无术前放疗组、低剂量放疗组（3 Gy x 3次）和高剂量放疗组（8 Gy x 3次），所有患者均接受帕博利珠单抗联合化疗。研究主要关注高风险HR+/HER2-队列（n=48）的数据。在放疗开始两周后，患者接受原发肿瘤和转移淋巴结的活检，随后开始包含每周紫杉醇、阿霉素/环磷酰胺以及同步帕博利珠单抗的新辅助化疗。
关键发现：T细胞浸润显著提升
TBCRC-053试验的主要终点是两周活检时乳腺肿瘤的T细胞浸润情况，通过基于排名的免疫评分（Immunoscore）进行评估。该评分通过多重泛CK/CD3/CD8免疫荧光技术，与未经治疗的队列进行比较，得出肿瘤周围和肿瘤内CD3/CD8 T细胞与肿瘤细胞比值的百分位排名。研究者将T细胞浸润达到0.75或更高上四分位数定义为T细胞响应者。
研究结果令人鼓舞：
- 高剂量放疗组的显著获益： 只有接受24 Gy放疗（即8 Gy x 3次）联合帕博利珠单抗的患者，其原发肿瘤的T细胞浸润表现出统计学意义上的显著增加（P = .023）。这表明更高剂量的局部放疗在增强肿瘤免疫原性方面发挥了关键作用。
- PD-L1表达与T细胞浸润： 具有高T细胞浸润的患者，其PD-L1表达水平也往往更高。PD-L1是一种重要的免疫检查点分子，其高表达通常预示着对免疫检查点抑制剂治疗的更好响应。
- 更广泛的免疫细胞浸润： 基因表达分析显示，除了T细胞浸润外，研究还观察到B细胞、树突状细胞、免疫刺激性巨噬细胞和自然杀伤（NK）细胞的浸润增加。这表明放疗与帕博利珠单抗的组合能够诱导更全面的免疫微环境重塑。
- 三级淋巴结构（TLS）的形成： 利用空间转录组学技术，研究人员发现帕博利利珠单抗联合放疗治疗后，免疫结构——三级淋巴结构（TLS）的数量显著增加。TLS在其他癌症类型中已被证实与免疫治疗的更好响应相关，其形成是肿瘤内局部免疫反应活跃的标志。
病理完全缓解（pCR）率与患者获益分析
尽管TBCRC-053试验并未针对手术结局的临床意义差异进行统计学效力计算，但探索性分析仍提供了重要的洞察。研究评估了确定性手术时的ypN0（淋巴结病理完全缓解）率、pCR率和残余癌负荷（RCB）0或1率。
- 手术结局趋势：无放疗组：ypN0率为23.5% (4/17)，pCR率为5.9% (1/17)，RCB 0或1率为17.7% (3/17)。
- 9 Gy放疗组：ypN0率为29.4% (5/17)，pCR率为29.4% (5/17)，RCB 0或1率为29.4% (5/17)。
- 24 Gy放疗组：ypN0率为33.3% (5/15)，pCR率为20.0% (3/15)，RCB 0或1率为33.3% (5/15)。
- 尽管样本量有限，但数据显示，接受放疗的患者在ypN0率和RCB 0或1率方面呈现出更高的趋势。
- Luminal A型与非Luminal A型肿瘤的差异：Luminal A型疾病患者的pCR率为6.25% (1/16)。
- 非Luminal A型疾病患者的pCR率高达46.7% (7/15) (P = .016)。
- 这表明非Luminal A型肿瘤可能对这种联合治疗方案更敏感。
- PD-L1表达的重要性：PD-L1 Q4标志物表达阳性患者的pCR率为50% (8/16)。
- 无PD-L1 Q4标志物表达患者的pCR率为0% (0/15) (P = .0024)。
- PD-L1表达与治疗响应之间存在显著关联，再次强调了生物标志物在指导治疗中的作用。
- 最佳获益人群： 对于非Luminal A型且PD-L1 Q4表达阳性的患者，pCR率高达70% (7/10)。而Luminal A型或非Q4 PD-L1表达的患者，pCR率仅为4.8% (1/21) (P = .0003)。这一结果提示，在HR+/HER2-乳腺癌中，非Luminal A型且PD-L1高表达的肿瘤，可能是帕博利珠单抗联合放疗的最大获益人群。
帕博利珠单抗在乳腺癌治疗中的作用机制
帕博利珠单抗（Keytruda）是一种人源化单克隆抗体，通过阻断程序性死亡受体1（PD-1）与其配体PD-L1和PD-L2的结合而发挥作用。PD-1/PD-L1通路是肿瘤细胞逃避免疫监视的关键机制。通过抑制这一通路，帕博利珠单抗能够“解除”T细胞的抑制，使其重新识别并攻击肿瘤细胞。
放疗在肿瘤治疗中不仅直接杀伤肿瘤细胞，还具有重要的免疫调节作用。放疗可以诱导肿瘤细胞发生免疫原性细胞死亡（ICD），释放肿瘤相关抗原，并促进树突状细胞对抗原的呈递。此外，放疗还能增加肿瘤血管通透性，促进免疫细胞向肿瘤内部浸润。当放疗与帕博利珠单抗联合使用时，放疗产生的免疫原性效应可以为帕博利珠单抗提供更多的“攻击目标”和更活跃的免疫微环境，从而增强免疫治疗的疗效。
未来展望与临床意义
尽管TBCRC-053试验的样本量相对较小，且主要终点并非直接的临床疗效指标，但其结果为HR+/HER2-早期乳腺癌的治疗提供了重要的概念验证和未来研究方向。研究表明，即使是疾病负担较重、非3级肿瘤的患者，在放疗联合帕博利珠单抗治疗组中也观察到了令人鼓舞的pCR率。
这项研究的发现强调了在HR+/HER2-乳腺癌中，通过放疗诱导PD-L1表达和改善免疫浸润的潜力，尤其是在非Luminal A型肿瘤中。未来的临床试验需要进一步验证这种联合治疗方案的疾病控制益处，并明确其在更大规模患者群体中的长期疗效和安全性。
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