对于广大晚期结直肠癌患者及其家属而言，每一次新药的研发和审批进展，都承载着对抗病魔的无限希望。近日，美国食品药品监督管理局（FDA）传来振奋人心的消息：创新药物赞扎替尼（XL092）联合阿替利珠单抗（Tecentriq）用于治疗经治的转移性结直肠癌患者的新药上市申请（NDA）已被正式受理。FDA已设定处方药使用者付费法案（PDUFA）行动日期为2026年12月3日。这项突破性进展，为那些在标准化疗方案后疾病仍持续进展的患者，特别是面临治疗选择有限的重度预处理患者，开启了全新的治疗篇章，预示着他们有望获得更长的生存时间，更高质量的生活。MedFind作为患者信赖的抗癌信息平台，始终关注全球前沿抗癌动态，致力于为患者带来最及时、最专业的药物信息解读。
晚期结直肠癌：治疗困境与未被满足的需求
结直肠癌，俗称大肠癌，是全球范围内发病率和死亡率均位居前列的恶性肿瘤。在中国，随着生活方式和饮食结构的改变，结直肠癌的发病率也呈现逐年上升的趋势。一旦肿瘤发生转移，进入晚期阶段，其治疗难度将大幅增加，患者的预后也相对较差。转移性结直肠癌的治疗目标主要是延长生存期、控制疾病进展、改善生活质量。
结直肠癌的严峻现状
据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的全球癌症数据显示，结直肠癌在全球癌症负担中占据重要位置。在国内，每年新增结直肠癌患者数量庞大，其中约20%的患者在初诊时就已处于晚期，另有30%-50%的患者在接受早期治疗后仍会出现复发或转移。对于这些晚期患者，特别是已经接受过多种化疗方案（如氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康等）和靶向治疗后疾病仍进展的患者，可用的有效治疗选择非常有限。这部分重度预处理患者的病情通常更复杂，耐药性更强，急需创新疗法来突破治疗瓶颈。
传统治疗的局限性
目前，晚期结直肠癌的标准治疗包括以氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，以及针对特定基因突变（如RAS野生型患者的抗EGFR抗体）或血管生成（抗VEGF抗体）的靶向治疗。然而，肿瘤的异质性和耐药性是普遍存在的挑战。更重要的是，对于大多数非微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的转移性结直肠癌患者而言，传统的免疫检查点抑制剂单药治疗效果并不理想，这被称为“冷肿瘤”现象，即肿瘤内部缺乏足够的免疫细胞浸润，免疫治疗难以发挥作用。在三线及以上的治疗中，虽然有瑞戈非尼（Stivarga）等药物获批，但其带来的生存获益相对有限，且伴随一定副作用，因此，开发更有效且能克服免疫治疗耐药性的新方案，成为亟待解决的医学难题。
创新双子星：赞扎替尼联合阿替利珠单抗，机制解读
赞扎替尼与阿替利珠单抗的联合用药，代表了一种全新的治疗策略，旨在通过多靶点抑制和免疫激活的协同作用，打破晚期结直肠癌的治疗僵局。理解这两种药物的作用机制，有助于我们更好地认识其疗效潜力。
赞扎替尼（Zanzalintinib）：多靶点抑制剂的精妙之处
赞扎替尼是一种口服、多激酶抑制剂，它的独特之处在于能够同时靶向MET、VEGFR和TAM激酶（包括TYRO3、AXL和MER）。这些靶点在肿瘤的发生、发展、转移以及免疫逃逸中扮演着关键角色：
- MET激酶：在多种肿瘤中被过度激活，与肿瘤的生长、侵袭、转移和药物抵抗密切相关。抑制MET可以有效阻断肿瘤细胞的增殖和迁移。
- VEGFR（血管内皮生长因子受体）：是肿瘤血管生成的关键驱动因素。肿瘤的快速生长需要丰富的血液供应，抑制VEGFR可以阻断新血管的形成，从而“饿死”肿瘤细胞，使其无法获得足够的营养和氧气。
- TAM激酶（TYRO3、AXL和MER）：这些激酶在肿瘤微环境中的巨噬细胞、树突状细胞等免疫细胞上高表达，通过影响这些免疫细胞的功能，促进肿瘤免疫逃逸，形成免疫抑制微环境。抑制TAM激酶有助于扭转这种抑制状态，增强机体的抗肿瘤免疫反应。
赞扎替尼通过同时抑制这些关键靶点，能够实现更广泛、更全面的抗肿瘤活性，不仅直接抑制肿瘤生长和转移，还能改善肿瘤微环境，为免疫治疗创造有利条件。
阿替利珠单抗（Atezolizumab）：重塑免疫抗癌防线
阿替利珠单抗是一种程序性死亡配体1（PD-L1）抑制剂，属于免疫检查点抑制剂。免疫检查点是人体免疫系统中的“刹车”机制，用于防止免疫系统过度激活而攻击自身正常细胞。肿瘤细胞常常“狡猾”地利用PD-1/PD-L1通路来逃避免疫系统的监视和攻击：
- 当肿瘤细胞表面的PD-L1与T细胞（免疫细胞）表面的PD-1结合时，就会发出“别攻击我”的信号，导致T细胞功能受抑制，无法有效杀伤肿瘤细胞。
阿替利珠单抗的作用原理就是阻断肿瘤细胞表面的PD-L1与T细胞PD-1的结合，从而解除免疫系统的“刹车”，重新激活T细胞的抗肿瘤活性，让它们能够识别并杀伤肿瘤细胞，恢复机体的抗肿瘤免疫力。
强强联合：协同增效的潜力
赞扎替尼与阿替利珠单抗的联合使用，并非简单的叠加，而是期待产生“1+1>2”的协同增效作用：
- 赞扎替尼通过抑制VEGFR，可以减少肿瘤内部异常血管的生成，改善肿瘤微环境的缺氧状态，促进免疫细胞更好地浸润到肿瘤内部。
- 通过抑制MET和TAM激酶，赞扎替尼可能直接影响肿瘤细胞和免疫细胞，逆转肿瘤微环境中的免疫抑制状态，使肿瘤对免疫检查点抑制剂更敏感。
- 阿替利珠单抗则直接激活被抑制的T细胞，恢复其抗肿瘤能力。
这种多管齐下的策略有望克服非MSI-H/dMMR转移性结直肠癌对单一免疫疗法不敏感的难题，将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，从而显著提高治疗效果，为患者带来更长久的生存获益。这种创新组合机制，正是STELLAR-303研究能够取得突破性成果的关键。
突破性临床数据：STELLAR-303研究揭示新希望
赞扎替尼联合阿替利珠单抗的有效性，主要通过一项名为STELLAR-303的关键III期临床试验（NCT05425940）得到证实。这项研究的结果已经在2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上公布，并同步发表在顶级医学期刊《柳叶刀》上，标志着该领域的一个重要里程碑。
研究设计与入组人群
STELLAR-303研究是一项随机、开放标签的III期临床试验，旨在比较赞扎替尼联合阿替利珠单抗与现有三线药物瑞戈非尼在既往经治的转移性结直肠癌患者中的疗效和安全性。研究共纳入了901名患者，这些患者均患有已确诊的、非MSI-H或dMMR的转移性结直肠癌，并且在入组前已经接受了多种标准治疗失败或无法耐受，包括氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康等为基础的化疗，部分患者还接受了抗VEGF抗体治疗。对于RAS野生型肿瘤的患者，要求必须接受过抗EGFR抗体治疗；对于已知BRAF V600E突变的患者，要求必须接受过BRAF抑制剂治疗。患者被随机分为两组，一组接受赞扎替尼（100 mg，口服，每日一次）加阿替利珠单抗（1200 mg，静脉输注，每3周一次）的联合治疗；另一组则接受瑞戈非尼（160 mg，口服，每日一次，每28天周期中的前21天服用）单药治疗。该研究的成功，是首个基于免疫检查点抑制剂的联合疗法在这一特定患者群体中显示出具有统计学意义的总生存期改善的III期研究。
总生存期（OS）显著改善
总生存期（Overall Survival, OS）是评估癌症治疗效果最重要的指标之一，它直接反映了患者从治疗开始到任何原因导致死亡的时间。STELLAR-303研究的主要分析结果显示：
- 赞扎替尼联合阿替利珠单抗组患者的中位OS为10.9个月。
- 瑞戈非尼单药组患者的中位OS为9.4个月。
这意味着联合治疗组患者的生命长度得到了显著延长。此外，该组合疗法使患者的死亡风险降低了20%（风险比HR=0.80，95%置信区间CI为0.69-0.93，p=0.0045）。P值小于0.05，表明这一生存获益具有显著的统计学意义，并非偶然。值得注意的是，在没有肝转移的患者亚组中，联合治疗组的中位OS更是达到了15.9个月，而瑞戈非尼组为12.7个月（HR=0.77，95%CI为0.59-1.01），虽然p值未达到双主要终点的统计学显著性，但也呈现出改善的趋势，提示部分患者可能从联合治疗中获得更大益处。
无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）提升
除了总生存期，研究还评估了其他重要的次要疗效终点，这些结果同样支持了联合治疗的优势：
- 无进展生存期（Progression-Free Survival, PFS）：指患者从治疗开始到疾病进展或死亡的时间。联合治疗组的中位PFS为3.7个月，而瑞戈非尼组为2.0个月（HR=0.68，95%CI为0.59-0.79）。这意味着联合治疗能够显著延缓疾病的进展，让患者有更长的时间保持病情稳定。
- 客观缓解率（Objective Response Rate, ORR）：指肿瘤体积缩小达到一定程度（通常是30%以上）的患者比例。联合治疗组的ORR为4%（95%CI为2%-6%），而瑞戈非尼组仅为1%（95%CI为0%-3%）。虽然绝对数值不高，但在重度经治的晚期结直肠癌患者中，即使是小幅的缓解率提升也具有临床意义。
- 疾病控制率（Disease Control Rate, DCR）：指肿瘤得到控制（包括肿瘤缩小或稳定）的患者比例。联合治疗组的DCR高达54%（95%CI为49%-58%），而瑞戈非尼组为41%（95%CI为36%-45%）。这表明超过一半的患者在联合治疗下病情得到了有效控制。
这些数据共同描绘了赞扎替尼联合阿替利珠单抗在晚期结直肠癌治疗中的积极前景，为患者提供了延长生命、控制疾病的新希望。
副作用管理与安全考量
任何有效的抗癌药物都可能伴随一定程度的副作用。赞扎替尼联合阿替利珠单抗虽然带来了显著的疗效，但其安全性也需要患者和医生共同关注和管理。
常见不良反应
STELLAR-303研究的安全性数据显示，联合治疗组的副作用发生率略高于单药组：
- 任何级别治疗相关不良事件（TRAEs）：联合治疗组为95%，瑞戈非尼组为92%。
- 3级或更高级别TRAEs（通常需要医疗干预的严重不良事件）：联合治疗组为59%，瑞戈非尼组为37%。
联合治疗组最常见的任何级别TRAEs包括：腹泻（50%）、高血压（34%）、疲劳（33%）和恶心（31%）。这些是多激酶抑制剂和免疫检查点抑制剂常见的副作用，患者应在治疗期间密切监测自身症状，并及时与医生沟通。
严重不良反应与处理建议
严重的TRAEs发生率在联合治疗组为26%，瑞戈非尼组为10%。导致所有研究治疗停药的TRAEs在联合治疗组为18%，瑞戈非尼组为15%。联合治疗组的致命性TRAEs包括肠穿孔（2例）、肺炎（1例）、肾衰竭（1例）和意识状态改变（1例），这些虽然发生率极低，但仍需引起重视。对于患者而言，关键在于：
- 早期识别和报告：一旦出现任何不适，尤其是新的或加重的症状，应立即告知您的主治医生或护士。
- 对症处理：医生会根据不良反应的类型和严重程度，采取相应的管理措施，如药物干预（止泻药、降压药、止吐药等）、剂量调整甚至暂停用药。
- 居家护理：对于常见的副作用，患者在家中也可以采取一些自我管理措施。例如，出现腹泻时，注意补水，避免辛辣油腻食物；高血压患者需定期监测血压，保持健康饮食和适度运动；疲劳时注意休息，保证充足睡眠。
- 医患沟通：保持与医疗团队的良好沟通至关重要。医生会根据患者的具体情况，权衡治疗的获益与风险，制定最佳的治疗方案和副作用管理策略。
尽管联合治疗的副作用发生率有所增加，但其所带来的显著生存获益对于生命垂危的晚期结直肠癌患者而言，具有不可替代的临床价值。在专业医生的指导下，积极管理副作用，通常能够确保治疗的顺利进行。
药物获取与未来展望
赞扎替尼联合阿替利珠单抗获FDA受理，无疑为晚期结直肠癌的治疗格局带来了颠覆性的变化，点燃了无数患者心中的希望。
国内外上市情况与获取途径
目前，赞扎替尼联合阿替利珠单抗仍处于FDA审批阶段，预计PDUFA行动日期为2026年12月3日。这意味着距离患者能够在全球范围内广泛使用此疗法还需要一段时间，并且国内上市可能还需要更长时间。对于急切需要新疗法的患者，通过合法合规的途径获取海外已上市或即将上市的新药，是值得考虑的选择。MedFind平台作为专业的抗癌信息共享和海外购药服务平台，能够帮助患者及时了解国际新药的最新进展、审批状态，并提供安全可靠的海外药品代购和国际直邮服务，确保患者能够第一时间接触到全球最新的抗癌药物。
新治疗方案的深远意义
STELLAR-303研究的成功，不仅为非MSI-H/dMMR转移性结直肠癌患者提供了新的治疗选择，更具有里程碑式的意义：
- 这是首个在这一特定、且占结直肠癌患者多数的群体中，证实免疫检查点抑制剂联合疗法能够显著延长总生存期的III期临床试验。
- 它开辟了“无化疗”治疗晚期结直肠癌的新途径，为那些对化疗不耐受或化疗失败的患者带来了新的希望。
- 该研究为未来探索多靶点抑制剂与免疫疗法联合应用于其他“冷肿瘤”提供了重要的临床依据和研究思路。
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这项关于赞扎替尼联合阿替利珠单抗的FDA受理消息，无疑为所有与晚期结直肠癌抗争的患者带来了新的曙光。MedFind深知每一位患者对生命的渴望，我们将一如既往地站在医学前沿，为您提供最专业、最温暖、最可靠的帮助。请保持信心，积极面对，MedFind与您并肩同行，共同探索生命的无限可能。如果您对这项新疗法或海外购药有任何疑问，欢迎随时通过MedFind平台进行咨询。
