多发性骨髓瘤治疗新策略：特立妥单抗（Teclistamab）停药方案的突破性研究
对于复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者而言，寻找既能有效控制疾病，又能兼顾生活质量的治疗方案，一直是医学界和患者共同的期盼。在这一背景下，靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的双特异性抗体药物特立妥单抗（Teclistamab，商品名：Tecvayli）的出现，为患者带来了新的希望。近期，在2025年美国血液学会（ASH）年会上公布的LimiTEC试验中期描述性结果，更是为特立妥单抗的治疗模式带来了革命性的思考：在达到深度缓解后，患者是否可以安全地停用特立妥单抗，而其疗效与持续治疗相当？
这项研究的初步分析显示，对于在治疗6至9个月后达到“非常好的部分缓解（≥VGPR）”或更深缓解的复发/难治性多发性骨髓瘤患者，停用特立妥单抗后，大多数患者仍能维持持久的缓解，且其结果与历史数据中持续治疗的预期效果相当。这一发现不仅可能为患者减轻长期用药的负担，降低慢性感染并发症的风险，更有望显著改善患者的长期生活质量。本文将深入解读LimiTEC试验的设计、关键发现、以及这些数据对多发性骨髓瘤治疗策略的深远影响。
特立妥单抗（Teclistamab）：复发/难治性多发性骨髓瘤的关键疗法
多发性骨髓瘤是一种浆细胞恶性肿瘤，其特征是骨髓中异常浆细胞的增殖，导致骨骼破坏、肾功能不全、贫血和免疫缺陷。对于经历多次治疗后疾病复发或对现有疗法难治的患者，治疗选择往往有限，预后较差。特立妥单抗（Teclistamab）作为一种BCMA靶向T细胞衔接双特异性抗体，通过同时结合骨髓瘤细胞表面的BCMA和T细胞表面的CD3，将T细胞募集到骨髓瘤细胞附近，激活T细胞并诱导其杀伤肿瘤细胞。
特立妥单抗于2022年首次获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤患者。随后，FDA又批准了其每两周一次的减量给药方案，适用于维持完全缓解（CR）或更深缓解至少6个月的患者。这些批准均基于关键的1/2期MajesTEC-1试验（NCT03145181; NCT04557098）数据。MajesTEC-1试验显示，超过一半的患者（59.4%）达到了≥VGPR，中位缓解持续时间（DOR）超过两年（25.6个月）。在该患者群体中，6个月和12个月的DOR率分别为76%和65%，而6个月和12个月的无进展生存期（PFS）率分别为77%和64%。这些深度且快速的缓解为探索固定疗程治疗奠定了基础。
医学术语小贴士：
- BCMA（B细胞成熟抗原）： 在多发性骨髓瘤细胞表面高表达的蛋白质，是靶向治疗的重要靶点。
- 双特异性抗体： 一种能够同时结合两种不同靶点的抗体，在此处指同时结合肿瘤细胞和免疫T细胞。
- VGPR（Very Good Partial Response，非常好的部分缓解）： 骨髓瘤标志物（如M蛋白）减少90%以上，但未达到完全缓解。
- CR（Complete Response，完全缓解）： 所有骨髓瘤标志物消失，骨髓中无浆细胞证据。
- DOR（Duration of Response，缓解持续时间）： 从首次缓解开始到疾病进展或死亡的时间。
- PFS（Progression-Free Survival，无进展生存期）： 从治疗开始到疾病进展或死亡的时间。
- OS（Overall Survival，总生存期）： 从治疗开始到任何原因死亡的时间。
为何探索特立妥单抗的有限期治疗？
尽管特立妥单抗在复发/难治性多发性骨髓瘤中表现出卓越的疗效，但作为一种需要长期甚至持续给药的药物，其带来的挑战也不容忽视。持续治疗可能导致患者面临慢性感染并发症的风险增加，例如免疫球蛋白水平下降导致的反复感染。此外，长期用药对患者的生活质量、依从性以及医疗经济负担都会产生影响。鉴于特立妥单抗能够诱导深度且快速的缓解，研究人员推测，固定疗程的治疗方案可能在不牺牲疗效的前提下，提供与持续治疗相当的临床结果，同时限制慢性感染并发症的风险，并显著改善患者的长期生活质量。
正是基于这样的理论基础，前瞻性LimiTEC试验应运而生，旨在评估在达到深度缓解的患者中，特立妥单抗停药的可行性和安全性。
LimiTEC试验：设计与患者特征
LimiTEC是一项多中心、单臂、非劣效性临床试验，旨在评估在特立妥单抗治疗6至9个月后达到≥VGPR的患者中，控制性停药的疗效。根据试验方案，接受至少3 mg/kg/月剂量强度的患者可以停用特立妥单抗，并在疾病进展或早期多发性骨髓瘤生长时重新启动治疗。
该试验的主要终点是入组后6个月无特立妥单抗治疗失败的自由度。治疗失败定义为疾病首次进展，且患者对特立妥单抗再治疗无反应。如果6个月无失败概率与MajesTEC-1试验中历史对照组的79%相当，则可宣称非劣效性。
截至2025年10月15日，共有50名患者入组，数据截止日期为2025年11月15日。基线特征显示，这些患者均经过重度预处理，其中90%的患者表现出三类难治性疾病（对蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗CD38抗体均难治），22%的患者曾接受过BCMA靶向治疗。从诊断到入组的中位时间为7.1年（范围1.0-23.7年），这表明入组患者均为晚期、复杂的多发性骨髓瘤病例。
停药方案的疗效数据：PFS与OS分析
LimiTEC试验的中期随访时间为12.8个月（范围10.2-18.6个月），入组后的中位PFS为19.9个月（95% CI，17.9-未达到）。6个月和12个月的PFS率分别为76.4%（95% CI，64.5%-90.4%）和68.2%（95% CI，55.2%-84.3%）。1年总生存率（OS）为90%（95% CI，81%-100%）。
这些PFS结果与MajesTEC-1试验中持续治疗的历史数据（6个月和12个月PFS率分别为77%和64%）具有可比性，初步支持了特立妥单抗有限期治疗的非劣效性假设。这意味着，在特定条件下，患者停药后仍能维持与持续用药相似的疾病控制效果。
研究还根据患者是否接受过既往BCMA靶向治疗和缓解深度对PFS结果进行了分层分析：
- 既往BCMA靶向治疗： 曾接受过BCMA靶向治疗的患者（n=11）的6个月和12个月PFS率分别为90%（95% CI，73%-100%）和77%（95% CI，53%-100%）。未接受过BCMA靶向治疗的患者（n=39）的6个月和12个月PFS率分别为72%（95% CI，59%-90%）和66%（95% CI，51%-85%）。
- 缓解深度： 达到CR或更深缓解的患者（n=34）的6个月和12个月PFS率分别为79%（95% CI，65%-90%）和70%（95% CI，55%-90%）。缓解深度低于CR的患者（n=15）的6个月和12个月PFS率分别为73%（95% CI，54%-100%）和65%（95% CI，44%-96%）。
这些分层数据显示，即使是既往接受过BCMA靶向治疗或缓解深度未达到CR的患者，在有限期特立妥单抗治疗后，也能获得有竞争力的PFS结果。
免疫功能恢复与BCMA靶点丢失
LimiTEC试验还对患者停药后的免疫功能恢复情况进行了观察。结果显示，体液免疫重建是一个渐进的过程，大约在停药后6个月开始，血清游离轻链（一种骨髓瘤标志物，也反映B细胞功能）的正常范围（5.6至23 mg/L）直到停药后25个月才被超越。此外，CD19计数（反映B细胞数量）在中位停药后约7个月达到正常范围（110至660个细胞/uL），并在约13个月后降至正常范围下限以下。这些数据提示，停药后免疫功能恢复需要较长时间，这对于评估感染风险和后续治疗策略至关重要。
值得关注的是，在早期进展的患者中（8例中有4例），观察到BCMA靶点丢失现象。研究人员指出：“对talquetamab（Talvey）的高反应率进一步表明，靶点丢失而非对双特异性抗体机制的抵抗，是特立妥单抗再治疗失败的主要原因。”这意味着，对于部分患者，疾病进展可能并非由于药物本身失效，而是肿瘤细胞失去了BCMA靶点，从而逃避了特立妥单抗的识别和杀伤。
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特立妥单抗再治疗效果与未来展望
共有17名患者根据国际骨髓瘤工作组（IMWG）标准出现疾病进展。其中15名患者在中位入组后5.5个月重新启动特立妥单抗治疗。在入组后12个月内重新启动治疗的12名患者中，无人获得缓解；而在入组后至少1年重新启动治疗的3名患者中，仅有1名获得缓解。这表明，在疾病进展后重新启动特立妥单抗的疗效可能有限，尤其是在早期进展的患者中。
然而，令人鼓舞的是，在特立妥单抗再治疗失败后，7名接受talquetamab-tgvs（商品名：Talvey）治疗的患者中，有6名获得了缓解。Talquetamab是另一种双特异性抗体，靶向GPRC5D，这为BCMA靶点丢失或特立妥单抗治疗失败的患者提供了新的治疗选择。4名患者死亡，均死于疾病进展。
研究作者指出：“早期进展患者中的BCMA丢失现象表明，持续特立妥单抗治疗可能也会产生类似的结果。”他们总结道：“对于停药至少12个月的患者，特立妥单抗再治疗的经验仍然有限。”
LimiTEC试验的初步结果为复发/难治性多发性骨髓瘤的治疗模式带来了新的思考。有限期特立妥单抗治疗的策略，在不影响疗效的前提下，有望改善患者的生活质量，并为医疗资源的管理提供新的思路。然而，这些是中期描述性数据，仍需更长时间的随访和更大规模的研究来进一步验证。未来，我们需要深入探索哪些患者最适合有限期治疗，以及如何优化再治疗策略，以应对BCMA靶点丢失等耐药机制。
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参考文献
- Razzo B, Chakraborty R, Shaikh H, et al. Interim analysis of LimiTEC, a prospective trial of limited-duration teclistamab for relapsed/refractory multiple myeloma. Blood. 2025;146(suppl 1):5814. doi:10.1182/blood-2025-5814
- Tecvayli (teclistamab-cqyv) biweekly dosing approved by the U.S. FDA for the treatment of patients with relapsed or refractory multiple myeloma. News release. Johnson & Johnson. February 20, 2024. Accessed December 9, 2025.
