STING激动剂的临床困境与新线索
在癌症免疫治疗领域，人们一直致力于寻找能将免疫应答较弱的“冷”肿瘤转化为免疫细胞活跃的“热”肿瘤的方法。STING激动剂便被寄予厚望，它能激活先天的免疫通路，刺激I型干扰素（IFN-I）的产生，从而招募免疫细胞攻击肿瘤。这些新兴疗法为癌症治疗带来了革命性的变化，但如何选择和获取合适的药物，是许多患者和家属面临的难题。MedFind致力于提供全球最新的抗癌资讯，帮助您走在抗癌前沿。
尽管STING激动剂在临床前研究中展现出强大的抗肿瘤活性，但在多项临床试验中，其效果却不尽如人意。这背后隐藏的耐药机制是什么？最近，一项发表于《科学》杂志的研究为我们揭示了其中的一个关键因素。
关键“内鬼”——MTAP基因缺陷
研究人员发现，一种名为MTAP（甲基硫腺苷磷酸化酶）的基因缺陷，可能是导致肿瘤对STING激动剂产生耐药性的“罪魁祸首”。MTAP基因位于染色体9p21.3区域，该区域在多种人类癌症中经常发生缺失，影响范围广泛。
通过对癌症基因组图谱（TCGA）的数据分析，研究团队证实，MTAP的缺失与肿瘤内I型干扰素信号的减弱呈显著正相关。这意味着，当肿瘤细胞失去MTAP基因后，其内部的免疫警报系统似乎被“静音”了，这直接导致了对STING激动剂这类免疫激活疗法的抵抗。
MTAP缺陷如何“关闭”免疫系统？
研究进一步揭示了其背后的分子机制。正常情况下，MTAP负责代谢一种名为MTA（甲基硫腺苷）的物质。当MTAP基因缺陷时，细胞内MTA会大量积累。
过量的MTA会抑制另一种关键的酶——PRMT5的活性。PRMT5的活性降低后，会引发一系列连锁反应：首先，一种名为MID1的E3泛素连接酶表达上调；接着，MID1会靶向并降解免疫信号通路中的核心转录因子——IRF3。IRF3是启动I型干扰素应答的“总开关”，一旦它被降解，整个STING通路就会被阻断，肿瘤细胞从而逃脱免疫系统的监视和攻击。
柳暗花明：联合用药策略有望破局
更重要的是，研究团队找到了逆转这一耐药性的潜在策略。他们发现，使用一种名为DFMO（DL-α-二氟甲基鸟氨酸）的药物，可以有效降低MTAP缺陷细胞中积累的MTA水平。
在小鼠肿瘤模型中，单纯使用STING激动剂对MTAP缺陷的肿瘤几乎无效。然而，当STING激动剂与DFMO联合使用时，成功克服了耐药性，不仅有效抑制了肿瘤生长，还显著增加了免疫细胞向肿瘤组织的浸润，将“冷”肿瘤成功转化为“热”肿瘤。这一发现为开发更有效的免疫疗法组合提供了新思路。对于需要获取具体靶向药或免疫治疗药物的患者，MedFind的海外代购服务提供了一个可靠且便捷的渠道。
未来展望：迈向精准免疫治疗
总而言之，这项研究明确了MTAP缺陷是肿瘤对STING激动剂产生耐药性的一个关键决定因素。这意味着，未来在临床上，MTAP的基因状态可以作为一个重要的生物标志物，用于筛选可能从STING激动剂治疗中获益的患者。而靶向多胺代谢（如使用DFMO）与STING激动剂的联合疗法，则为克服免疫治疗耐药性提供了一种极具前景的临床转化策略。未来，基于患者MTAP状态的个性化治疗将成为可能。如果您对自己的基因检测报告或治疗方案有疑问，不妨尝试MedFind的免费AI问诊服务，获取专业的第二诊疗意见。
