头颈部癌（HNC）作为全球第七大常见癌症，其治疗一直面临严峻挑战。尽管化疗、抗EGFR抗体和PD-1免疫疗法已获批，但患者的缓解率仍有限。长期以来，人们认为头颈部癌缺乏可靶向的基因组生物标志物，导致精准治疗进展缓慢。然而，一项最新研究通过大规模数据分析，揭示了FGFR和EGFR基因融合在头颈部癌中的发生率及其潜在的治疗价值，为患者带来了新的希望。
头颈部癌基因融合：精准治疗的新靶点
这项研究汇集了超过13,000例头颈部癌肿瘤数据，采用先进的生物信息学工具，首次全面描述了致癌基因融合的基因组图谱。研究发现，约2.73%的头颈部癌患者存在具有临床相关性的基因融合，这一比例与许多其他实体瘤中已确立的靶向基因融合发生率相当。这些融合包括已知的FGFR3融合、FGFR2融合，以及此前在头颈部癌中未被充分认识的EGFR融合。
值得注意的是，研究还发现融合阳性的头颈部癌肿瘤具有更高的基因表达和人乳头瘤病毒（HPV）感染率，并表现出独特的免疫表型，这为未来的联合治疗策略提供了线索。
FGFR融合：FGFR抑制剂的显著疗效
在所有识别出的基因融合中，FGFR融合的发生率最高。研究者不仅发现了常见的FGFR3-TACC3融合，还识别出多种其他FGFR3和FGFR2融合类型，以及多种功能获得性FGFR3点突变。总体而言，约1.84%的头颈部癌患者携带FGFR2或FGFR3变异。
更令人振奋的是，对既往临床试验和病例报告的全面回顾显示，携带FGFR变异的头颈部癌患者对FGFR抑制剂治疗表现出持久的应答。在19例接受FGFR抑制剂治疗的患者中，超过一半（58%）达到了部分缓解，其中2例甚至实现了完全缓解，平均治疗持续时间长达10个月。这些有效的治疗药物包括选择性激酶抑制剂如福巴替尼、厄达替尼（Erdafitinib）和佩米替尼，以及多靶点酪氨酸激酶抑制剂如尼达尼布、仑伐替尼和帕唑帕尼。这些结果有力地证明了FGFR融合作为头颈部癌有效预测生物标志物的潜力。
表1：FGFR变异头颈部癌患者对FGFR抑制剂治疗的应答情况
EGFR融合：头颈部癌治疗的新方向
这项研究的一个意外发现是，在头颈部癌中识别出6例新型EGFR融合。这些融合的断点与在对EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗有反应的肺腺癌和结直肠癌患者中观察到的典型断点一致。这意味着，携带EGFR融合的头颈部癌患者也可能从EGFR TKI疗法中获益。尽管目前头颈部癌患者中尚未常规使用EGFR TKI进行筛选，但这一发现为扩大EGFR抑制剂在头颈部癌中的应用提供了重要依据。
独特的免疫微环境与HPV关联
研究还深入探讨了FGFR变异对头颈部癌肿瘤免疫微环境的影响。结果显示，FGFR变异的肿瘤表现出更活跃的细胞增殖，并且与野生型肿瘤相比，其自然杀伤（NK）细胞、CD4+活化T细胞和CD8+T细胞水平更高，而CD4+静息T细胞水平较低。这些发现提示，FGFR变异可能改变肿瘤微环境，为FGFR抑制剂与免疫检查点抑制剂（如PD-1抑制剂）的联合治疗提供了理论基础。
此外，研究发现HPV阳性在融合阳性头颈部癌中更为常见，尤其是在FGFR3融合阳性患者中显著富集。这进一步强调了基因组检测在头颈部癌精准分型和治疗决策中的重要性。
拓展治疗选择，海外购药助力抗癌
这项大规模综合评估显著提升了我们对头颈部癌中可靶向基因融合的理解。尽管这些基因融合相对罕见，但其发生率与已知的HRAS变异相当，表明它们代表了头颈部癌患者重要的治疗机会。通过更全面的基因组测序，特别是结合RNA测序和DNA测序，可以更准确地识别这些潜在的靶点，为患者提供个性化的治疗方案。
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未来，需要进一步研究FGFR变异头颈部癌中的免疫微环境，并评估PD-1免疫疗法与FGFR TKI联合治疗的潜在益处。同时，针对EGFR融合阳性癌症的泛癌临床试验也将有助于确立这一变异作为靶向治疗的生物标志物。这些努力将共同扩大头颈部癌患者的治疗选择，为他们带来更精准、更有效的抗癌策略。
