引言：妇科肿瘤治疗的新曙光
对于饱受子宫内膜癌和卵巢癌困扰的患者而言，寻找有效且精准的治疗方案始终是重中之重。当疾病伴随CCNE1、FBXW7和/或PPP2R1A等基因变异时，预后往往不佳，传统疗法面临挑战。然而，靶向蛋白激酶、膜相关酪氨酸/苏氨酸1（PKMYT1）的抑制剂，正为这些患者带来新的希望。这种独特的治疗策略，通过精准干预细胞分裂过程，有望显著改善患者的治疗效果。
PKMYT1抑制剂：精准打击癌细胞的关键靶点
纪念斯隆凯特琳癌症中心的妇科肿瘤内科医生Alison Schram博士指出，PKMYT1是一种在细胞应激状态下调节细胞分裂的关键蛋白。PKMYT1抑制剂与靶向细胞周期的其他疗法联合使用时，能增强CDK1的激活，从而导致癌细胞过早进入有丝分裂并引发染色体灾难，最终实现对癌细胞的有效清除。这一机制为治疗具有特定基因变异的子宫内膜癌和卵巢癌提供了全新的视角。
Lunresertib与Camonsertib联用：MYTHIC临床试验揭示显著疗效
作为首个PKMYT1抑制剂，Lunresertib（RP-6306）与ATR抑制剂Camonsertib（RP-3500）的联合疗法，在治疗卵巢癌和子宫内膜癌患者中已展现出令人鼓舞的早期疗效和可控的安全性。临床前研究表明，Lunresertib对CCNE1扩增以及FBXW7和PPP2R1A有害突变的肿瘤具有合成致死效应。而Camonsertib对ATR的抑制作用，则能与Lunresertib产生协同效应，进一步增强抗肿瘤活性。
目前，这项联合疗法正在针对包括卵巢癌和子宫内膜癌在内的实体瘤患者进行I期MYTHIC临床试验（NCT04855656）评估。该研究纳入了对标准化疗耐药或不耐受、具有CCNE1扩增或FBXW7和PPP2R1A有害突变的患者。试验数据显示：
- 在33名子宫内膜癌患者中，客观缓解率（ORR）达到24.2%（95% CI, 11.1%-42.3%），临床获益率（CBR）为48.5%（95% CI, 30.8%-66.5%）。中位缓解时间为5.6周，24周无进展生存（PFS）率为38.3%。
- 在32名卵巢癌患者中，ORR为31.3%（95% CI, 16.1%-50.0%），CBR高达68.8%（95% CI, 50.0%-83.9%）。中位缓解时间为6.9周，24周PFS率为41.2%。
值得注意的是，这些患者均经过多线治疗（中位3线），且69%的患者观察到分子学缓解，中位首次分子学缓解时间为22天。早期分子学缓解与更长的PFS显著相关，为患者带来了实实在在的生存获益。
安全性概览：可控的副作用与FDA快速通道认定
在安全性方面，接受推荐II期剂量联合治疗的74名子宫内膜癌或卵巢癌患者中，任何级别的副作用（AEs）发生率为98.6%，其中3级和4级AEs分别为50.0%和2.7%。常见的任何级别AEs包括贫血（78.4%）、恶心/呕吐（62.2%）和皮疹（48.6%）。严重治疗相关AEs（TRAEs）发生率为6.8%，导致剂量减少、中断和停药的TRAEs分别为55.4%、58.1%和5.4%，但未发生导致死亡的TRAEs，显示出良好的安全性可控性。
鉴于其在铂耐药卵巢癌中的潜力，美国FDA已于2024年6月授予Lunresertib与Camonsertib联合疗法快速通道认定，用于治疗具有CCNE1扩增或FBXW7或PPP2R1A突变的铂耐药卵巢癌成年患者。这无疑加速了该疗法走向临床应用的进程，为患者带来更多希望。
其他PKMYT1靶向药物的研发进展
除了Lunresertib，其他PKMYT1抑制剂的研发也在积极推进中。例如，ACR-2316是一种同时靶向PKMYT1和WEE1的抑制剂，目前正在一项I期临床研究（NCT06667141）中评估其在晚期实体瘤患者中的疗效。该药物旨在克服现有WEE1和PKMYT1抑制剂的局限性，提供更优的治疗指数和更强的单药活性。Acrivon Therapeutics公司预计在2025年下半年公布ACR-2316的临床数据，这预示着PKMYT1靶点在抗癌领域拥有广阔的开发前景。
展望未来：靶向治疗的新篇章
Schram博士强调，PKMYT1抑制剂的开发为新型合成致死生物标志物打开了新的大门。长期以来，PARP抑制剂一直是合成致死疗法的典范，而PKMYT1抑制剂的出现，证明了在其他生物标志物中复制这种成功是可行的。这不仅为子宫内膜癌和卵巢癌患者带来了新的治疗选择，也为整个肿瘤靶向治疗领域注入了新的活力。
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