癌症，作为全球性的健康挑战，每年夺走无数生命。尽管传统治疗手段如手术、放化疗不断进步，但其局限性促使科学家们不断探索更精准、更有效的治疗策略。近年来，免疫治疗的崛起为癌症患者带来了前所未有的希望，它通过激活患者自身的免疫系统来对抗肿瘤细胞。其中，干扰素基因刺激因子（STING）信号通路因其在先天免疫和抗肿瘤免疫中的关键作用，成为了药物研发的热点靶点。
STING信号通路：免疫治疗的新前沿
环鸟苷酸-腺苷酸合成酶（cGAS）-干扰素基因刺激因子（STING）信号通路是机体抵御病毒感染和肿瘤发生的重要防线。当细胞内出现异常DNA（如病毒DNA或肿瘤细胞释放的DNA）时，cGAS会被激活并合成环状二核苷酸（cGAMP），cGAMP进而结合并激活STING。一旦STING被激活，它会触发一系列下游信号，最终导致I型干扰素（IFN-I）等细胞因子的产生，从而启动强大的抗病毒和抗肿瘤免疫应答。因此，如何有效且特异性地激活STING，一直是免疫治疗领域的研究重点。
尽管STING通路潜力巨大，但其激活机制的复杂性以及如何开发出高效、低毒的STING激动剂，一直是摆在科研人员面前的难题。特别是高尔基体中磷脂酰肌醇4-磷酸（PI4P）信号对STING活化的重要性已有所揭示，但其具体的分子调控机制仍有待深入阐明。
清华大学突破性研究：新型STING激动剂GNE-6468的发现
在这一背景下，清华大学药学院张从刚团队、刘翔宇团队与陆军军医大学陆军特色医学中心陈客宏团队携手合作，取得了一项突破性的研究成果。他们于2025年12月5日在国际顶级学术期刊Cell的子刊Immunity上发表了题为《A chemical agonist and the Golgi-resident lipid PI4P activate STING by inducing transmembrane helix rearrangement》的重磅论文。
这项研究的核心发现是鉴定出一种新型STING激动剂——GNE-6468。这种小分子化合物能够高效激活STING介导的天然免疫应答和非经典自噬，在细胞和动物模型中均展现出显著的抗病毒及抗肿瘤免疫治疗潜力。这一发现无疑为癌症免疫治疗领域注入了新的活力。
GNE-6468激活STING的独特机制解析
该研究不仅发现了GNE-6468，更重要的是，它深入揭示了PI4P及GNE-6468激活STING的精妙分子机制。研究团队利用先进的冷冻电镜技术，首次发现GNE-6468能够特异性地结合于STING跨膜结构域（TM）的一个独特口袋。这种结合并非改变STING的配体结合域构象，而是巧妙地促使STING的TM3螺旋发生外向位移，从而诱导STING的寡聚化和后续的免疫应答。
更令人振奋的是，研究还解析了STING与PI4P及GNE-6468的复合结构，证实二者能够协同诱导STING寡聚化及免疫应答。功能实验进一步强调，STING与PI4P、GNE-6468之间的相互作用对于其激活至关重要。这意味着GNE-6468并非简单地模仿天然配体，而是通过一种全新的机制来“唤醒”STING，使其发挥强大的免疫功能。
研究核心发现总结：
- GNE-6468是一种靶向STING跨膜结构域的新型激动剂。
- 冷冻电镜结构清晰显示STING与GNE-6468和PI4P均有结合。
- PI4P和GNE-6468通过诱导跨膜螺旋重排，协同激活STING。
- GNE-6468介导的STING信号通路能够激发强大的抗病毒和抗肿瘤免疫应答。
GNE-6468在抗肿瘤免疫治疗中的巨大潜力
这项研究的临床转化前景尤为引人关注。实验结果明确指出，GNE-6468能够以STING依赖的方式介导强烈的抗病毒和抗肿瘤免疫反应。这意味着它有望成为治疗多种癌症的新型药物。更令人鼓舞的是，研究发现GNE-6468与目前广泛使用的PD-1抗体联合用药时，表现出显著的协同抗肿瘤效果。PD-1抗体通过解除肿瘤对T细胞的抑制，让免疫细胞重新攻击肿瘤。而GNE-6468则能直接激活STING通路，增强免疫系统的“火力”。这种“双管齐下”的策略，有望克服单一免疫疗法的局限性，为那些对PD-1抗体治疗不敏感或产生耐药性的癌症患者带来新的希望。
对于癌症患者而言，每一次科研突破都意味着多一份生的希望。GNE-6468的发现，不仅为STING激动剂的研发提供了新的思路，也预示着未来癌症免疫治疗可能走向更精准、更高效的联合用药时代。虽然GNE-6468目前仍处于研究阶段，但其展现出的强大抗肿瘤潜力，无疑是癌症治疗领域的一大里程碑。
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展望未来：STING激动剂的广阔前景
总而言之，清华大学的这项研究为STING激动剂的开发开辟了新的道路，GNE-6468作为一种全新的高效STING信号激动剂，在抗感染和抗肿瘤治疗中具有巨大的潜在应用前景。它不仅加深了我们对STING通路激活机制的理解，更为未来设计更有效、更安全的STING靶向药物奠定了坚实的基础。我们期待GNE-6468能够尽快进入临床试验阶段，最终惠及全球的癌症患者，为他们带来更长的生存期和更高的生活质量。
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