中枢神经系统（CNS）胚胎性肿瘤是一类复杂的恶性肿瘤，尤其在儿童患者中，其精准诊断与治疗一直面临挑战。近期一项突破性研究揭示了PLAG1融合定义的一种新型亚型，为这类肿瘤的分子分型带来了革命性进展。这项发现不仅深入解析了其独特的分子、组织学及临床特征，更对未来的诊断策略和潜在治疗靶点提供了重要线索。
PLAG1融合：中枢神经系统胚胎性肿瘤的新亚型
过去，伴有PLAG家族基因扩增的CNS胚胎性肿瘤（ET, PLAGL）已被识别，主要分为PLAGL1扩增型和PLAGL2扩增型。然而，最新研究通过DNA甲基化谱分析、拷贝数分析、RNA测序及组织学分析，鉴定出一种全新的PLAG1融合型中枢神经系统胚胎性肿瘤。该亚型在表观遗传学上与已知肿瘤类型显著不同，但与ET, PLAGL的PLAGL1和PLAGL2扩增型亚型紧密相关。
研究发现，这种新型肿瘤的特征在于PLAG1基因融合，其中多种5’端伴侣基因（如ASAP1、ADGRG1、TMEM68、TCF4、CHD7、NCALD、HNRNPK、LOC105378102）通过“启动子劫持”机制，导致野生型PLAG1及其下游基因（包括IGF2、DLK1、结蛋白、CYP2W1和RET）表达上调。这些基因在PLAGL1/2扩增型肿瘤中同样呈高表达，进一步证实了其与PLAG家族基因变异肿瘤的内在联系。
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研究背景：分子分型在CNS肿瘤诊断中的重要性
2021年版WHO中枢神经系统肿瘤分类首次将分子特征整合到传统组织病理学中，标志着肿瘤分类体系的重大变革。这种范式转变对于那些形态学相似但分子特征迥异的肿瘤类型尤为关键，例如既往的原始神经外胚层肿瘤（PNET）以及不同亚型的室管膜瘤或髓母细胞瘤。DNA甲基化谱分析已成功鉴定并表征了多种新型肿瘤类型，为精准诊断奠定了基础。
儿童中枢神经系统肿瘤是该年龄段癌症相关死亡的首要原因，其中胚胎性肿瘤占比约12.2%。本研究团队此前报道的ET, PLAGL是一种罕见的原始胚胎样肿瘤，其特征为印记基因失调以及候选药物靶点RET和CYP2W1的过表达。此次发现的PLAG1融合型肿瘤，进一步丰富了对PLAG家族基因变异相关肿瘤的认识。
PLAG1融合型肿瘤的分子与临床特征
通过对12例携带PLAG1融合的中枢神经系统胚胎性肿瘤样本进行深入分析，研究者发现：
- 基因融合机制： 融合事件均以PLAG1的第4或第5外显子作为3’端伴侣，以多种基因的5’端非翻译区或起始5’端外显子作为5’端融合伴侣，通过“启动子劫持”机制导致PLAG1表达上调。
- 基因表达相似性： PLAG1融合型肿瘤与PLAGL1/2扩增型肿瘤在基因表达上具有高度相似性，包括IGF2、DLK1、RET、CYP2W1和结蛋白等基因的协同上调。
- 组织病理学： 肿瘤形态学表现出显著异质性，多数包含原始小蓝细胞构成的密集细胞区，部分可见室管膜瘤样结构、透明细胞分化及微囊样改变。免疫组织化学分析显示，所有肿瘤均弥漫性表达胶质纤维酸性蛋白（GFAP）。
- 患者特征与预后： 患者确诊时的中位年龄为5岁，肿瘤可发生于整个神经轴。PLAG1融合型肿瘤患者的5年无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分别为30.0%和75.0%，与PLAGL2扩增型肿瘤的临床行为较为接近。
这些详细的分子和临床数据，为癌症患者及其家属提供了宝贵的抗癌资讯，有助于更好地理解疾病进展和治疗选择。
治疗方案与未来展望
目前，PLAG1融合型中枢神经系统胚胎性肿瘤的治疗方案尚未统一，且因初始诊断及患者年龄存在显著差异。研究观察到部分患者对化疗（如卡铂、依托泊苷、替莫唑胺）和放疗存在良好应答，尤其接受颅脊髓照射联合局部加量（CSI/boost）与化疗联合治疗的患者，在观察期内均未出现进展。
然而，由于该疾病罕见且样本量有限，要得出关于最佳治疗方案的可靠结论，仍需更多研究数据支持。研究者建议将原“伴有PLAGL扩增的中枢神经系统胚胎性肿瘤（ET, PLAGL）”更名为“伴有PLAG家族基因变异的中枢神经系统胚胎性肿瘤（ET, PLAG）”，并在命名中明确标注相应亚型（PLAG1融合型、PLAGL1扩增型或PLAGL2扩增型），以更准确地反映各亚型的分子特征与临床差异。
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参考文献：
Keck MK, Al-Hussaini M, Amayiri N, et al. PLAG1 fusions define a third subtype of CNS embryonal tumor with PLAG family gene alteration. Acta Neuropathol. 2025;150(1):12. Published 2025 Aug 2. doi:10.1007/s00401-025-02917-z
