小细胞肺癌（SCLC）和大细胞神经内分泌癌（LCNEC）是两种侵袭性极强的肺部恶性肿瘤，长期以来因其预后不良和治疗选择有限而备受挑战。然而，随着医学研究的深入，特别是基因组学和新兴靶向疗法的突破，为这些患者带来了前所未有的新希望。本文将深入探讨SCLC和LCNEC的最新诊断进展、分子特征，并重点解析当前及未来极具潜力的治疗策略，帮助患者和家属更好地了解疾病，寻找合适的海外购药途径，获取专业的AI问诊服务，以及最新的抗癌资讯。
SCLC与LCNEC：基因组特征与亚型分类
小细胞肺癌约占全球肺癌病例的15%，是一种高级别神经内分泌恶性肿瘤。基因图谱研究揭示了SCLC的分子异质性，根据其神经内分泌和免疫相关特征，可细分为SCLC-A、SCLC-N、SCLC-P和SCLC-I等亚型，这强调了制定个性化治疗方案的重要性。
大细胞神经内分泌癌（LCNEC）虽然与SCLC在组织学和分子层面有相似之处，但仍是一种独特的疾病。LCNEC主要分为两种亚型：Ⅰ型以STK11和KEAP1突变为特征；Ⅱ型则以TP53和RB1变异为主。LCNEC的罕见性和分子多样性使其标准化治疗面临挑战，因此与SCLC的对比研究显得尤为关键。
SCLC的病理诊断主要依赖组织学评估和免疫组织化学（IHC）确认，常使用嗜铬粒蛋白、突触素或CD56等神经内分泌标志物。SCLC与LCNEC的鉴别诊断需结合WHO分类指南，通过苏木精-伊红染色、有丝分裂率、坏死情况及核质比等进行区分。
在基因组层面，SCLC最常见的基因变异包括TP53（约90%）、RB1（约70%）、KMT2D、PIK3CA、NOTCH1和EGFR。其中，TP53和RB1的失活突变对SCLC的癌变至关重要。LCNEC中常见的突变基因则包括TP53（约80%）、RB1（约40%）、STK11（约30%）和KEAP1（约31%）。这些基因组特征为靶向治疗提供了潜在方向。
表1
图1
图2
当前治疗困境与未满足需求
LCNEC患者确诊时约50%至70%已发生转移，其生存结局与SCLC相似，显著差于其他类型的非小细胞肺癌。对于早期LCNEC，手术联合辅助化疗是标准方案，但转移性LCNEC的一线治疗仍存在争议，缺乏大型前瞻性临床试验。尽管有研究表明SCLC样方案（如铂类联合依托泊苷）或NSCLC样方案（如铂类联合培美曲塞）可能更优，但结论不一，凸显了基于生物标志物制定治疗决策的迫切性。
在SCLC治疗方面，尽管免疫检查点抑制剂（ICI）取得了进展，但仍有大量未满足的需求。局限期SCLC（LD-SCLC）的免疫治疗作用仍在探索中，而广泛期SCLC（ES-SCLC）的一线治疗已证实ICI联合化疗的临床获益，如阿替利珠单抗和度伐利尤单抗的加入。然而，与NSCLC相比，ICI在SCLC中的效果相对不显著，且二线治疗方案数量有限、疗效不佳，拓扑替康曾是唯一的二线选择，近期芦比替定和塔拉妥单抗显示出一定作用。
表2
新兴靶向疗法：点燃治疗新曙光
DLL3靶向疗法：突破性进展
DLL3是ES-SCLC的潜在治疗靶点，在大多数SCLC肿瘤中高表达。尽管早期的抗体-药物偶联物（ADC）特司林-洛伐妥珠单抗（Rova-T）研发终止，但针对DLL3的研发仍在继续。塔拉妥单抗（tarlatamab，AMG757）作为首个靶向DLL3的双特异性T细胞衔接器（BiTE），在SCLC患者中展现出令人鼓舞的抗肿瘤活性，美国FDA已批准其用于治疗铂类化疗期间或之后疾病进展的ES-SCLC。其在颅内活性方面也显示出潜力，为脑转移患者带来了希望。此外，Obrixtamig和Gocatamig等其他DLL3靶向BiTE药物也正在积极研发中，Obrixtamig在LCNEC中显示出高达83%的ORR。
表3
表4
PARP抑制剂与免疫检查点抑制剂联合策略
PARP抑制剂在SCLC中已有超过23项临床试验在研究。例如，奥拉帕利（Olaparib）联合度伐利尤单抗用于铂类化疗后复发的SCLC患者，显示出一定的疗效，但血液学不良事件发生率较高。尽管PARP抑制剂的疗效有限且毒性增加，但进一步优化治疗策略和患者选择仍可能改善预后。
合成转录抑制剂：卢比替定的潜力
卢比替定（Lurbinectedin）是一种合成的海洋来源生物碱，通过阻断转录过程诱导肿瘤细胞凋亡。在铂类化疗后进展的SCLC患者中，卢比替定单药治疗显示出35.2%的客观缓解率（ORR）。其联合治疗也备受关注，例如与帕博利珠单抗或阿替利珠单抗的联合方案，在部分研究中显示出统计学显著的PFS和OS改善，有望成为有前景的二线治疗策略。
TROP-2靶向药物：ADC的新方向
TROP-2在多种癌症中过表达，包括20%的高级别神经内分泌肿瘤。戈沙妥珠单抗（Sacituzumab govitecan，SG）是美国FDA批准的首个靶向TROP-2的ADC，在既往接受过治疗的ES-SCLC中显示出抗肿瘤活性，ORR高达41.9%。其他TROP-2靶向ADC药物如ESG-401也正在研发中。
图3
B7-H3靶向疗法：多款ADC药物亮相
B7-H3在多种实体瘤中过表达，约65%的SCLC肿瘤存在中至高度B7-H3表达。Ifinatamab Deruxtecan（I-DXd，DS7300a）是一种B7-H3特异性ADC，在多线治疗的ES-SCLC患者中显示出52.4%的ORR，且在颅内病变中也表现出显著缓解。此外，HS-20093、MHB088C和YL201等多款B7-H3靶向ADC药物也取得了令人鼓舞的早期临床数据，有望为SCLC患者提供更多治疗选择。
SEZ6靶向疗法：探索新靶点
SEZ6被确定为ASCL1的下游靶标，在铂类药物耐药细胞中表达上调。ABBV-706是一种靶向SEZ6的ADC，在SCLC患者中显示出40%的ORR。其他DLL3靶向ADC药物如FZ-AD005、DB-1314和ZL-1310也正在进行临床试验，进一步拓展了SCLC和LCNEC的治疗靶点。
挑战、耐药机制与未来展望
尽管新兴疗法带来了希望，但SCLC和LCNEC的治疗仍面临诸多挑战，包括获得性耐药机制的复杂性。对细胞毒性药物的耐药可能与DNA修复系统、多药耐药蛋白（如P-糖蛋白和MRP1）以及肿瘤细胞的去分化特征有关。SCLC亚型转换也被认为是获得性铂耐药的机制之一。
对于免疫检查点抑制剂（ICIs）的耐药，SCLC的免疫原性虽高，但对ICIs的应答率相对较低，可能与免疫细胞浸润水平低和PD-L1低表达有关。此外，疾病进展迅速使得再次活检困难，限制了对获得性ICI耐药机制的研究。
脑转移在SCLC中几乎不可避免，控制颅内疾病至关重要。ADC和双特异性T细胞衔接器等新型化合物已显示出潜在的颅内活性，为SCLC脑转移患者带来了新的治疗选择。然而，放疗仍是SCLC和LCNEC脑病变治疗的基础。
生物标志物：精准治疗的关键？
SCLC的亚型概念为肿瘤异质性和潜在治疗分层提供了见解，但目前尚无前瞻性数据支持亚型特异性治疗优于标准疗法。缺乏成熟的标准化分类体系、组织样本获取困难以及疾病快速进展导致的治疗时间窗限制，都阻碍了基于生物标志物的精准治疗在SCLC中的广泛应用。
LCNEC的分子亚型分类及其亚型特异性治疗的应用也存在争议。尽管某些基因突变（如RB1、STK11和KEAP1）与特定化疗方案的敏感性相关，且DLL3在LCNEC中表达上调，但仍需进一步研究阐明生物标志物的作用，以确定亚型指导治疗是否能真正改善患者预后。
总而言之，近年来药物开发取得了前所未有的进展，为神经内分泌肺癌带来了新希望。包括ICIs和ADCs在内的新兴疗法有望改变SCLC的治疗格局。在LCNEC的治疗中，靶向疗法的兴趣也日益增长。尽管耐药性和可靠生物标志物需求等挑战依然存在，但持续的研究将不断深化我们对SCLC和LCNEC生物学的认识，最终将个性化、有效的治疗引入临床实践，显著改善患者的生存质量和预后。
