引言：肛门鳞状细胞癌的挑战与希望
肛门鳞状细胞癌（ASCC）是一种与人乳头瘤病毒（HPV）感染密切相关的罕见恶性肿瘤，其发病率正逐年上升。高达70%至90%的ASCC病例为HPV阳性。对于局限性ASCC患者，以丝裂霉素C（MMC）和5-氟尿嘧啶（5-FU）为基础的同步放化疗（CRT）是标准治疗方案，显著提升了局部控制率和生存率。然而，对于局部晚期或转移性患者，预后依然不佳，亟需更优化的个体化治疗策略。
近年来，分子生物学的飞速发展加深了我们对ASCC发病机制、肿瘤微环境（TME）及免疫相关机制的理解，这为精准治疗和新型免疫疗法的探索奠定了基础。本文将深入探讨ASCC的分子标志物、病毒致病机制、免疫微环境特征及其在临床治疗中的应用与未来发展方向。
分子基础与肿瘤驱动基因
基因组和转录组研究揭示，PIK3CA基因的激活突变和扩增是ASCC中最常见的遗传改变，尤其在HPV阳性肿瘤中，其占比高达29%-88%。PIK3CA编码PI3K信号通路的关键亚单位，该通路在细胞增殖与存活中发挥核心作用。研究还发现，PIK3CA的特定突变（如E542K、E545K和H1047R）可能与治疗反应不佳和肿瘤进展相关。
与HPV阳性ASCC不同，HPV阴性ASCC更常发生TP53和CDKN2A基因的失活突变，这提示两种亚型的肿瘤发生机制存在显著差异。此外，FBXW7、PTEN、MYC等基因的变异也可能影响肿瘤的生物学行为和治疗反应。尽管ASCC的肿瘤突变负荷（TMB）普遍较低，但约13%的病例TMB≥10 mutations/Mb，提示高TMB可能与免疫检查点抑制剂（ICIs）的疗效相关，但其预测价值仍有待进一步明确。微卫星不稳定性高（MSI-H）的ASCC极为罕见，但在其他相关肿瘤中，MSI-H已被证实是免疫治疗的有效生物标志物。
HPV感染与肿瘤生物学特性
人乳头瘤病毒（HPV），特别是16型和18型，是ASCC发病的关键致病因素。病毒整合入宿主基因组是肿瘤进展的重要步骤，它能激活PI3K–AKT–mTOR信号通路，从而促进癌细胞增殖。HPV病毒编码的E5、E6和E7致癌蛋白不仅干扰细胞周期调控和DNA修复机制，还能增强肿瘤对放疗的敏感性。值得注意的是，HPV阳性肿瘤通常表现出更高的细胞内CD8+ T细胞浸润，这种增强的免疫活性与更好的治疗反应和预后密切相关。HPV病毒负荷和p16INK4a蛋白表达作为HPV感染的替代标志物，在多项研究中被证实与较低的局部复发率和更优的生存率相关，具有潜在的临床预后价值。
肿瘤微环境与免疫标志物
在肿瘤微环境中，肿瘤浸润淋巴细胞（TILs），尤其是CD8+ T细胞的高密度，与ASCC患者的良好预后显著相关。相反，免疫抑制性细胞如髓源性抑制细胞（MDSCs）的高水平则与治疗失败和预后不良有关。PD-1/PD-L1免疫检查点分子的表达在ASCC中高度异质，其表达与HPV状态相关，但不同研究对其预后意义存在争议，这提示需要标准化检测方法并结合免疫微环境的整体评估。
液体活检与循环生物标志物的前景
循环肿瘤DNA（ctDNA）中HPV DNA的检测为ASCC的早期诊断、治疗反应监测及复发预测提供了创新手段。多项研究表明，治疗后残留的HPV ctDNA与较短的无复发生存期密切相关，具有较高的敏感性和特异性，未来有望成为辅助临床决策的重要工具。此外，外周血中炎症相关指标如中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）、C反应蛋白（CRP）与白蛋白比率等，也显示出一定的预后价值，反映了系统性炎症状态对肿瘤生物学的影响。
微生物组与治疗影响的探索
尽管肠道微生物组在多种癌症治疗反应中日益受到关注，但其在ASCC中的作用尚未充分阐明。初步研究提示，CRT过程中肠道微生物多样性和组成发生动态变化，且部分细菌丰度与治疗副作用和免疫反应相关，这为未来通过调节微生物组优化治疗提供了思路。
治疗进展与未来方向：免疫疗法带来新希望
目前，标准CRT仍是局限性ASCC的主要治疗手段。针对分子靶点的治疗，如抗EGFR抗体联合CRT的尝试，因毒性大且未显著改善疗效而受限，目前尚无获批的靶向药物。
然而，免疫治疗，特别是PD-1/PD-L1抑制剂，在复发或转移性ASCC中展现出令人鼓舞的疗效。最新的III期临床试验（如POD1UM-303/InterAACT 2）数据显示，将抗PD-1抗体retifanlimab与化疗联合，显著改善了患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），为未来ASCC的一线治疗提供了新选择。
此外，多项临床试验正在评估免疫检查点抑制剂与CRT的联合应用，旨在通过激活肿瘤特异性免疫反应，提高局部控制率和生存率。HPV阳性和肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）高密度的患者可能是免疫治疗的最大受益者。对于寻求最新治疗方案的患者，MedFind海外靶向药代购服务可以帮助您获取全球前沿的抗癌药物。
此外，针对HPV病毒的治疗性疫苗也在研发中，旨在增强针对病毒抗原的特异性免疫应答，部分早期临床试验已显示安全性良好，具备进一步研究潜力。未来研究应聚焦于优化免疫治疗与CRT的联合方案，明确免疫治疗的最佳时机（新辅助、同步或巩固治疗），并结合分子与免疫标志物实现精准治疗。同时，探索微生物组调节、液体活检动态监测等多维度策略，有望推动ASCC患者的整体治疗效果提升。
结语：迈向个体化精准治疗
肛门鳞状细胞癌作为与HPV感染密切相关的癌症类型，分子标志物及免疫微环境的深入研究为精准治疗开辟了新路径。尽管CRT仍是基础治疗，但免疫检查点抑制剂的加入和病毒靶向疫苗的开发正在改变治疗格局。未来结合多组学标志物实现个体化治疗，有望显著改善患者预后。将这些科研进展转化为标准诊疗流程，将造福更多ASCC患者。如果您在寻找海外新药或需要专业的AI问诊服务，欢迎访问MedFind官网，获取更多抗癌资讯和支持。
原始出处
Rödel F, Fleischmann M, Diefenhardt M, et al. Emerging advances and future opportunities in the molecular and therapeutic landscape of anal cancer. Nat Rev Clin Oncol. 2025;22(7):483-498. doi:10.1038/s41571-025-01025-x
