为何消化系统肿瘤易复发、易耐药？
结直肠癌、胃癌、肝癌、胰腺癌等消化系统肿瘤，因其高复发率和治疗抵抗性，一直是临床上的巨大挑战。许多患者在接受传统放化疗后，肿瘤依然会卷土重来。这背后的一个关键“元凶”，就是一类被称为肿瘤起始细胞（Tumor-Initiating Cells, TICs）的特殊细胞亚群。
这些TICs如同肿瘤的“种子”，具备干细胞的特性，能够不断自我更新和分化，是肿瘤发生、发展和治疗抵抗的根源。更棘手的是，它们还掌握了多种“隐身术”，能够巧妙地逃避免疫系统的监视和攻击，导致肿瘤的复发与转移。
肿瘤起始细胞（TICs）的免疫逃逸“组合拳”
为了在人体内生存和扩张，TICs演化出了一套复杂的免疫逃逸机制：
- 构建“保护伞”：TICs会分泌CXCL12等化学信使，吸引大量的免疫抑制细胞（如MDSCs和TAMs）聚集在肿瘤周围，形成一个免疫抑制微环境。这个环境会削弱甚至“关闭”前来攻击的T细胞的活性。
- 伪装与隐藏：它们会主动下调自身细胞表面的MHC I类分子，让免疫细胞无法识别它们是“敌人”。同时，它们还会高表达PD-L1等免疫检查点分子，直接向免疫细胞发出“别攻击我”的错误信号。
图1 肿瘤起始细胞（TICs）调控免疫抑制微环境的机制
瞄准“元凶”：靶向TICs的前沿疗法
随着对TICs认识的加深，科学家们开发出多种针对性的治疗策略，旨在精准打击这些肿瘤“种子”。
1. 关键标志物与靶向识别
研究发现，TICs在多种消化系统肿瘤中会高表达特定的表面标志物，如CD44、CD133和EpCAM。这些标志物不仅是识别TICs的“身份证”，也成为了免疫治疗的潜在靶点。
表1 胃肠道肿瘤中已鉴定的干细胞标志物及其功能
2. 创新治疗策略
- 抑制关键信号通路：研究表明，STAT3、Wnt/β-catenin等信号通路的异常激活对维持TICs的“干性”至关重要。使用小分子抑制剂（如STAT3抑制剂Napabucasin）可以有效阻断这些通路，从而降低TICs的存活率。
- 诱导分化疗法：这种策略旨在“改造”TICs，诱导它们分化为普通的、不具威胁的肿瘤细胞，从而失去自我更新的能力。
- CAR-T细胞疗法：嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法在靶向TICs方面展现出巨大潜力。例如，针对胃癌细胞表面标志物Claudin18.2的CAR-T疗法，在一项II期临床试验中取得了57.1%的客观缓解率，显示了强大的抗肿瘤效果。
挑战与未来展望
尽管前景光明，但靶向TICs的治疗仍面临挑战。肿瘤的高度异质性意味着不同患者甚至同一患者体内的TICs都可能存在差异，这给单一靶向药物的疗效带来了不确定性。此外，如何让CAR-T等免疫细胞有效穿透免疫抑制微环境，也是亟待解决的难题。
未来，结合多组学技术和人工智能，有望更精准地描绘每个患者TICs的特征，从而实现个性化治疗。例如，通过AI问诊等工具，患者可以更好地理解自身的病情和前沿疗法。此外，将靶向TICs的药物与免疫检查点抑制剂等联合使用，有望形成“1+1>2”的协同效应，克服耐药性，为消化系统肿瘤患者带来新的生机。
总之，靶向肿瘤起始细胞为攻克消化系统肿瘤提供了全新的思路。随着研究的不断深入，我们有理由相信，未来将有更多高效、精准的治疗方案问世，显著改善患者的生存质量和预后。
