大B细胞淋巴瘤（LBCL），特别是弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），是一种侵袭性较强的血液恶性肿瘤。尽管许多患者通过一线化疗免疫治疗（CIT）能获得治愈，但仍有约10%-15%的患者面临原发难治，另有20%-30%的患者在治疗后复发。面对复发难治性大B细胞淋巴瘤（rrLBCL），治疗选择变得尤为复杂和有限。及时抓住治疗契机，选择合适的二线、三线甚至更后线治疗方案，是提高患者生存率的关键。近期，《英国血液学杂志》发布了针对rrLBCL的最新治疗指南，为临床实践提供了宝贵建议。本文将深入解析这份权威指南，并探讨如何获取指南中提及的海外前沿靶向药。
什么是复发难治性大B细胞淋巴瘤？
大B细胞淋巴瘤是一组起源于成熟B淋巴细胞的恶性肿瘤，其生物学特性具有高度异质性。虽然多数患者通过初始治疗可获得缓解甚至治愈，但部分患者会经历疾病的原发难治或后续复发。一旦进入复发难治阶段，疾病的控制难度显著增加，治疗选择也随之减少。因此，在疾病的早期阶段，精准评估并采取有效的干预措施，对于改善弥漫性大B细胞淋巴瘤患者的预后至关重要。
疾病评估与预后考量
在制定复发难治性大B细胞淋巴瘤的治疗方案前，全面的疾病评估是必不可少的环节，它有助于医生判断患者的预后并选择最合适的治疗路径：
- 体能状态评估： 详细记录所有rrLBCL患者的体能状态，这是决定治疗强度和耐受性的重要依据。
- 影像学检查： 采用PET-CT进行重新分期，以全面了解疾病的范围和代谢活性。
- 组织学确认： 除非存在临床禁忌，否则应进行重复组织活检，以再次确认组织学类型，并评估每次治疗前的CD20表达情况。
- CD19表达评估： 对于接受过CD19靶向治疗后复发的患者，应考虑评估CD19表达，这对于后续选择CAR-T细胞疗法等至关重要。
- 肿瘤溶解综合征风险： 对所有患者评估肿瘤溶解综合征的风险，并根据现行指南进行预防和管理。
二线治疗策略：抓住关键时机
复发难治性大B细胞淋巴瘤的二线治疗方案需根据患者的具体情况进行个体化选择，主要包括原发难治或早期复发、一线CIT后超过12个月复发以及不适合CAR-T或自体移植的患者。
- CAR-T细胞疗法与自体干细胞移植（HDT-auto）的评估： 对所有rrLBCL患者，均应评估其是否适合接受CAR-T细胞疗法或大剂量化疗联合自体干细胞移植（HDT-auto）。
- 原发难治或早期复发患者： 对于对一线CIT原发难治或在完成一线免疫化疗后12个月内复发且适合CAR-T的患者，指南推荐提供CD19 CAR-T治疗。
- 晚期复发且适合HDT-auto患者： 对于在完成一线免疫化疗后12个月以上复发且适合HDT-auto的患者，可提供以铂类为基础的方案，例如R-ICE、R-GDP、R-DHAP、R-ESHAP等。在重新诱导治疗2至3个周期后，通过PET-CT扫描评估反应。对于达到完全代谢缓解（CMR）的患者，应提供HDT-auto。对于部分代谢缓解（PMR）的患者，治疗方案需个体化，肿瘤负荷低且Deauville评分为4的患者可考虑HDT-auto，也可考虑在HDT-auto前后进行放疗巩固。若反应不佳或疾病进展，则建议进行进一步活检后转入三线治疗。
- 不适合CAR-T或HDT-auto患者的个体化方案： 对于不适合二线CAR-T或HDT-auto的患者，治疗方案需根据患者的体能状态、既往治疗史以及后续可能适合三线CAR-T或抗CD3xCD20双特异性抗体（BsAb）疗法的情况进行个体化选择：
- 如果可用，可提供格菲妥单抗（Glofitamab）联合GemOx方案。
- 考虑使用不含苯达莫司汀（Bendamustine）的利妥昔单抗（Rituximab）方案，例如4至8个周期的R-GemOx，尤其是在三线治疗中可能适合后续CAR-T或抗CD3xCD20双特异性抗体疗法的情况下。
- 对于未在一线治疗中接受过维泊妥珠单抗（Polatuzumab vedotin）的患者，可考虑Pola-BR方案，但需谨慎使用苯达莫司汀，以避免影响后续CAR-T或抗CD3xCD20双特异性抗体的治疗。
- 如果可用，对于特定患者可考虑坦昔妥单抗（Tafasitamab）联合来那度胺（Lenalidomide），但在三线治疗中可能适合CD19 CAR-T的情况下需谨慎使用该方案。
- 对于体弱患者，可考虑使用口服依托泊苷（Etoposide）为基础的化疗方案，可联合或不联合利妥昔单抗。
三线及后续治疗方案：多重选择
患者进入三线治疗前可能经历多种路径，包括二线CAR-T细胞治疗后、二线强化含铂多药CIT伴或不伴自体移植后，或在低强度CIT方案治疗后仍不适合二线CAR-T细胞治疗和自体移植。
- 支持与姑息治疗： 根据患者及其护理者的意见，适当转诊至支持治疗和姑息治疗。
- 三线CAR-T： 对于适合CAR-T且之前未接受过CD19 CAR-T的患者，指南推荐提供三线CAR-T治疗。
- 双特异性抗体： 对于不适合CAR-T的患者，可提供抗CD3xCD20双特异性抗体（BsAb），例如艾帕妥单抗（Epcoritamab）或格菲妥单抗（Glofitamab）。
- 其他治疗选择： 对于不适合CAR-T或抗CD3xCD20双特异性抗体的患者，其他治疗选择包括Pola-BR方案、洛那妥昔单抗（Loncastuximab tesirine）、坦昔妥单抗联合来那度胺、低剂量化疗和支持治疗。同时，可考虑使用姑息性放疗来控制症状和疾病。
CAR-T桥接治疗与复发管理
在CAR-T细胞疗法前，有时需要进行桥接治疗以控制疾病进展。而CAR-T治疗后复发，则需要更复杂的管理策略。
- CAR-T桥接治疗： 根据疾病特异性因素（如肿瘤负荷、分布和进展速度）和患者个体因素（如既往治疗、生理状态和合并症），考虑是否需要进行holding治疗和/或桥接治疗。桥接治疗的选择包括受累部位放疗、皮质类固醇、免疫化疗（通常为非交叉耐药方案的单周期治疗，例如R-GDP、Pola-BR）或联合模式桥接治疗。在单采前的holding治疗中，最好避免使用苯达莫司汀。
- CAR-T后复发的管理：考虑转诊至支持治疗和姑息治疗。
- 除非临床不安全，否则进行活检以确认rrLBCL并评估CD19和CD20的表达情况。
- 进一步治疗的选择应根据CAR-T后的持续性血细胞减少或其他毒性反应、患者体能状态、既往治疗及反应、疾病分期和进展速度来决定。
- 对于适合的患者，提供抗CD3xCD20双特异性抗体疗法（如艾帕妥单抗或格菲妥单抗）。
- 对于选定患者，可考虑放疗。
- 其他选择包括Pola-BR方案、含铂方案和洛那妥昔单抗。
- 对于二线CAR-T后进展但对化疗敏感且适合移植的患者，可考虑HDT-auto进行巩固治疗。
- 尽管仍存在对毒性的显著担忧和不确定性，但对于在三线CAR-T后复发且再次获得缓解的年轻且体能良好的患者，异基因造血干细胞移植巩固治疗可能是一个选择。
海外靶向药代购：获取前沿治疗选择
面对复发难治性大B细胞淋巴瘤，许多前沿的靶向药和创新疗法，如CAR-T细胞疗法、新型双特异性抗体（格菲妥单抗、艾帕妥单抗）以及其他靶向药物（维泊妥珠单抗、坦昔妥单抗、洛那妥昔单抗等），可能尚未在国内上市或普及。对于急需这些先进治疗方案的患者而言，通过合法合规的海外靶向药代购渠道，成为获取救命药物的重要途径。选择专业的海外购药平台，不仅能确保药品的正规性与安全性，还能提供专业的用药咨询和支持，帮助患者及时获得所需的治疗，为生命争取更多可能。
参考文献
Chaganti S, Fox CP, Maybury BD, Burton C, Barrington SF, Illidge T, et al. Management of relapsed or refractory large B-cell lymphoma: A British Society for Haematology Guideline. Br J Haematol. 2025;00:1–11. https://doi. org/10.1111/bjh.20129
