近年来，嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法作为一种革命性的免疫治疗手段，在攻克复发/难治性B细胞淋巴瘤、白血病和多发性骨髓瘤等血液系统恶性肿瘤方面取得了显著突破。对于寻求海外靶向药代购的癌症患者而言，CAR T细胞疗法无疑带来了新的希望。然而，伴随其强大抗癌活性的，是一系列独特的免疫相关毒性，其中神经系统并发症尤为突出，对患者的治疗安全性和生活质量构成严峻挑战。
本文将深入探讨CAR T细胞疗法可能引发的各类神经毒性，包括其临床表现、潜在机制、诊断方法及当前的管理策略，旨在帮助患者及家属更全面地了解这一治疗的潜在风险，并为海外购药决策提供重要参考。
CAR T细胞疗法神经毒性：不容忽视的挑战
CAR T细胞治疗的神经毒性是其最受关注的副作用之一，其复杂性与多样性要求医患双方高度警惕。这些并发症不仅影响患者的短期恢复，部分甚至可能导致长期神经功能障碍。了解这些风险，对于优化治疗方案、提升患者预后至关重要。
主要神经毒性类型及其特点
免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）：最常见的急性反应
ICANS是CAR T细胞疗法最常见的急性神经毒性反应，发生率可高达70%，通常在CAR T细胞输注后10天内出现。其临床表现多样，从轻度的注意力不集中、定向力障碍、语言障碍（如表达性失语），到严重的癫痫发作、脑水肿甚至昏迷。ICANS的病理机制复杂，主要涉及全身性炎症反应（如IL-6、IL-1β等细胞因子水平显著升高）、血脑屏障的破坏以及神经胶质细胞的异常激活。值得注意的是，研究表明，采用CD28共刺激域设计的CAR T细胞产品，相比4-1BB共刺激域的产品，更容易引发严重的ICANS。诊断ICANS主要依据ASTCT共识分级标准（ICE评分）。治疗上，主要以糖皮质激素（如地塞米松）和IL-1受体拮抗剂（如阿那白滞素）为主。多数患者在数周内可恢复，但约有5%的病例可能致命。
图 1：嵌合抗原受体 （CAR） T 细胞介导的神经毒性发作的相对时间尺度。
表1 | ASTCT关于ICANS的分级共识标准
肿瘤炎症相关神经毒性（TIAN）：中枢神经系统肿瘤的特有风险
TIAN是CAR T细胞治疗中枢神经系统（CNS）肿瘤时特有的一种局部神经毒性，根据其表现可分为两种亚型：
- TIAN 1型：主要由肿瘤周围的炎症性水肿引起，临床表现为占位效应，如脑疝或梗阻性脑积水。
- TIAN 2型：由局部电生理功能障碍导致，表现为患者原有神经症状的恶化，例如运动或感觉障碍加重。
其发生机制与CAR T细胞穿透血脑屏障后，在中枢神经系统局部引发强烈的免疫反应密切相关。影像学检查常可见肿瘤周围T2-FLAIR高信号。治疗上，需综合运用高剂量糖皮质激素、IL-1拮抗剂（如阿那白滞素），并在必要时进行脑脊液引流（如脑室外引流术）。与ICANS相比，TIAN的预后更为复杂，部分患者可能遗留长期神经功能缺损。
图 2：嵌合抗原受体 （CAR） T 细胞介导的神经毒性的潜在病理机制和治疗方法。
BCMA靶向CAR T细胞疗法：迟发性神经并发症
针对B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR T细胞疗法（如用于多发性骨髓瘤的某些产品），可能导致独特的迟发性神经毒性，主要包括：
- 帕金森样综合征：表现为运动迟缓、肌强直和震颤，可能与CAR T细胞对基底神经节的交叉反应有关。MRI检查可见基底节区T2高信号或FDG-PET代谢减低。
- 颅神经病变：如面神经麻痹，通常在CAR T细胞输注后约3周出现。多数颅神经病变是可逆的，但帕金森样症状往往不可逆，且对左旋多巴反应不佳。
目前认为，这些迟发性毒性可能与CAR T细胞在体内长期持续存在相关。部分病例可通过强化免疫抑制（如环磷酰胺）缓解症状，但最佳治疗方案仍在积极探索中。
其他罕见神经系统并发症
除了上述主要类型，CAR T细胞疗法还可能引起其他罕见的神经系统毒性，包括：脊髓炎或脊髓水肿（表现为肢体无力或感觉障碍）、周围神经病变（如吉兰-巴雷样综合征）以及自主神经功能障碍（如体位性低血压）。这些罕见毒性的具体机制尚不完全明确，可能涉及CAR T细胞直接浸润神经组织或细胞因子介导的间接损伤。由于病例稀少，治疗主要依赖经验性免疫调节，如静脉免疫球蛋白或糖皮质激素。
神经毒性的风险因素与诊断策略
识别神经毒性的高危因素有助于早期干预和预防：
- 疾病相关因素：高肿瘤负荷、中枢神经系统受累。
- 治疗相关因素：CD28共刺激域CAR T细胞产品、细胞因子释放综合征（CRS）的严重程度。
- 生物标志物：基线神经丝轻链（NfL）升高、EASIX评分预测的内皮损伤。
在诊断策略上，需结合多方面评估：
- 临床评估：通过ICE评分和详细的神经系统查体来监测患者状态。
- 影像学检查：MRI可显示脑水肿或基底节异常。
- 实验室检查：脑脊液细胞因子分析、血清NfL水平检测。
- 电生理监测：EEG（脑电图）评估脑病或癫痫样放电。
同时，必须注意排除感染、代谢性脑病或肿瘤进展等其他可能导致神经症状的原因。
治疗进展与未来展望
当前，CAR T细胞疗法神经毒性的管理策略包括：
- 一线治疗：主要使用糖皮质激素（如地塞米松）、IL-1/IL-6抑制剂（如阿那白滞素、司妥昔单抗）。
- 难治性病例：可考虑B细胞清除（如利妥昔单抗）、血浆置换或鞘内化疗。
- 预防措施：临床试验正在探索阿那白滞素或他汀类药物的预防价值。
未来，新型CAR设计，如引入“自杀开关”或可控细胞因子分泌机制，有望在降低神经毒性方面发挥作用，但仍需进一步的临床验证。此外，优化风险预测模型（结合多组学数据）、开发神经保护策略（如靶向微胶质细胞激活）以及改进CAR设计（如实现组织特异性靶向、可调控活性）是未来研究的重点方向。
表2 | 治疗或预防嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法神经系统并发症的在研药物临床试验
结语：提升CAR T治疗安全性，助力癌症患者
尽管CAR T细胞疗法在癌症治疗中展现出巨大潜力，其神经毒性仍是临床实践中需要重点关注的问题。随着对神经毒性机制的深入理解，以及多学科协作和前瞻性临床试验的不断推进，我们有望在提高治疗疗效的同时，最大限度地降低神经毒性风险，从而推动CAR T细胞疗法更安全、更广泛地应用于癌症患者。对于需要海外靶向药代购的患者，了解这些前沿信息，有助于更好地与医生沟通，选择最适合自己的治疗方案，确保用药安全与有效性。
