引言：全球方案，中国适用吗？
晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的非鳞状亚型（nsqNSCLC）一直是临床治疗的难点。近年来，免疫治疗、抗血管生成治疗与传统化疗相结合的多药联合方案在全球范围内取得了显著成效，延长了患者生存期，并获得了广泛认可。然而，一个关键问题随之而来：这些在全球被证明有效的治疗策略，是否能直接“照搬”到中国患者身上，并取得同样理想的效果？考虑到中国患者在遗传背景、疾病特征（尤其是高比例的EGFR基因突变）以及临床实践习惯上的独特性，进行针对性的研究显得尤为重要。
正是在这样的背景下，IMpower151这项专门针对中国晚期转移性nsqNSCLC患者的III期临床试验应运而生。研究旨在评估阿替利珠单抗（一种免疫治疗药物）联合贝伐珠单抗（一种抗血管生成药物）以及在中国常用化疗药物（培美曲塞或紫杉醇）作为一线治疗方案的有效性和安全性。这项研究的结果发表在《Nature Medicine》上，却出乎许多人的意料：IMpower151试验未能达到其主要研究终点，即在整体人群中，该联合方案（ABCPem/Pac）相比对照组（BCPem/Pac）并未显示出无进展生存期（PFS）的显著改善。这一“遇冷”的结果与全球IMpower150试验的成功形成了鲜明对比，引发了医学界的广泛讨论和深入思考。
IMpower151试验设计：聚焦中国患者
IMpower151是一项在中国24个临床中心开展的随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究。研究共纳入了305名既往未接受过化疗的转移性nsqNSCLC患者，并随机分为两组：
- ABCPem/Pac组（152人）：接受阿替利珠单抗 + 贝伐珠单抗 + 卡铂 + 研究者选择的培美曲塞或紫杉醇。
- BCPem/Pac组（153人）：接受安慰剂 + 贝伐珠单抗 + 卡铂 + 研究者选择的培美曲塞或紫杉醇。
值得注意的是，在中国临床实践中，培美曲塞在nsqNSCLC患者中的使用更为普遍，这项试验也反映了这一特点，绝大多数患者（97%）选择了培美曲塞作为化疗药物。
入组患者的基线特征在两组间基本均衡，中位年龄61岁，59%为男性，51%从不吸烟。多数患者（81%）ECOG体力评分为1。PD-L1表达方面，TC≥1%和TC≥50%的患者比例分别为52%和30%。特别关键的是，高达53%的患者携带EGFR基因突变。在这些EGFR突变患者中，许多人曾接受过酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗，其中66%甚至接受过第三代TKI治疗。这些独特的基线特征，特别是高比例的EGFR突变和既往TKI治疗史，是理解IMpower151试验结果差异的关键。
无进展生存期（PFS）结果：未能达到主要终点
IMpower151试验的首要目标是评估ABCPem/Pac方案是否能显著改善患者的无进展生存期（INV-PFS）。然而，研究结果显示，ABCPem/Pac组的中位INV-PFS为9.5个月，而BCPem/Pac组为7.1个月。两组间的差异在统计学上不显著（HR=0.84，95% CI 0.65-1.09，P=0.184）。独立评估机构（IRF）的评估结果也与研究者一致，进一步证实了主要结论：在IMpower151的整体中国入组人群中，增加阿替利珠单抗并未带来统计学意义上的PFS显著改善。
总生存期（OS）与客观缓解率（ORR）：次要终点数据
研究还评估了总生存期（OS）和客观缓解率（ORR）等次要终点。截至数据截止日期，OS数据尚不成熟。初步结果显示，ABCPem/Pac组中位OS为20.7个月，BCPem/Pac组为18.7个月（HR=0.93，95% CI 0.67-1.28），数值上略有优势，但未达到统计学显著性。
客观缓解率（ORR）方面，ABCPem/Pac组为48%，BCPem/Pac组为50%，两组相似。然而，在达到缓解的患者中，ABCPem/Pac组的中位缓解持续时间（DOR）为11.3个月，长于BCPem/Pac组的8.3个月，显示出数值上的优势。
为何结果不同？区域差异的深层原因分析
IMpower151在中国进行，而全球IMpower150试验包含了多个人种。IMpower151未能复制IMpower150的成功，可能与以下区域性差异有关：
- 人群构成：中国人群在基因背景和免疫系统特征上可能与全球人群存在差异。
- EGFR突变率：IMpower151中EGFR突变率高达53%，远高于IMpower150的14%。EGFR突变肿瘤的生物学特性和免疫微环境可能与EGFR野生型肿瘤截然不同，对免疫治疗的反应也可能不同。
- 化疗药物选择：IMpower150固定使用卡铂+紫杉醇，而IMpower151绝大多数患者使用了培美曲塞。化疗骨架的不同可能影响了贝伐珠单抗联合化疗的基础疗效，进而影响了加入阿替利珠单抗后的相对获益。
- 既往TKI治疗：IMpower151中相当比例的EGFR突变患者曾接受过第三代TKI治疗。既往高效TKI的使用可能会改变肿瘤微环境和免疫状态，影响后续免疫治疗的效果。
这些区域性的患者特征和治疗史差异，可能是导致IMpower151结果与全球试验不同的关键因素，再次强调了在不同地域开展独立临床试验的重要性。
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安全性与耐受性评估
尽管疗效结果未达预期，但IMpower151试验显示ABCPem/Pac方案总体耐受性良好，且未发现新的安全信号。两组患者报告任何级别不良事件（AEs）的比例相似（99%）。ABCPem/Pac组3/4级AEs发生率为66%，BCPem/Pac组为61%。导致治疗中止的AEs发生率分别为23%和15%。两组全因5级AEs发生率均为8%。
最常见的AEs是化疗相关的血液学毒性，如中性粒细胞计数下降、贫血和白细胞计数下降。针对阿替利珠单抗的特殊不良事件（AESIs）也得到了密切监测，发生率在两组间相似，多数为可管理的级别，包括肝炎、甲状腺功能减退和皮疹。
生物标志物探索：肿瘤微环境的线索
研究者通过RNA测序等技术进行了探索性生物标志物分析。结果显示，EGFR突变肿瘤与EGFR野生型肿瘤在基因表达谱上存在显著差异。EGFR突变肿瘤倾向于高表达细胞周期和凋亡相关基因，而EGFR野生型肿瘤则高表达效应T细胞、NK细胞等免疫应答相关基因，提示EGFR突变肿瘤的免疫微环境可能相对“冷”。
进一步分析发现，在ABCPem/Pac组中，与免疫应答相关的基因高表达与更长的PFS相关。这些探索性发现为理解免疫治疗与肿瘤微环境的复杂相互作用提供了初步线索，但仍需更多研究验证。
IMpower151的启示与未来方向
尽管IMpower151试验未能达到主要研究终点，但它为我们提供了关于阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗和化疗方案在中国转移性nsqNSCLC患者中有效性和安全性的宝贵数据。这项研究最重要的启示在于，它深刻揭示了区域差异（如患者基因突变谱、既往治疗史和临床实践）在肿瘤治疗中的重要影响。简单套用全球方案可能并不适用于所有区域人群，强调了开展符合本地实际情况的临床研究的必要性。
对于携带EGFR突变的患者亚群，IMpower151的PFS结果与其他在TKI治疗失败后探索免疫检查点抑制剂联合化疗的研究（如KEYNOTE-789和CheckMate 722，多数也未达到主要终点）基本一致，这进一步提示了EGFR突变肿瘤对免疫治疗可能存在的固有耐药性或复杂反应模式。
未来的研究需要继续探索不同化疗骨架对联合治疗疗效的影响，以及如何利用生物标志物更精准地预测患者对不同方案的反应。如何克服EGFR突变肿瘤相对“冷”的免疫微环境，是精准医学时代需要解决的重要问题。
IMpower151试验结果提醒我们，肿瘤治疗需要综合考虑患者个体特征、疾病生物学、地域差异等多种因素。这项研究是中国肺癌治疗研究史上的重要一步，为我们理解中西差异、优化未来治疗策略提供了宝贵的经验和数据。MedFind网站也提供丰富的抗癌资讯，包括药物信息、诊疗指南等，帮助患者和家属更好地了解疾病和治疗选择。
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