在过去半个世纪里，免疫学领域经历了一场深刻的变革。曾经被视为非特异性“原始防线”的先天免疫系统，如今已跃升为理解疾病防御、炎症调控乃至癌症治疗的核心焦点。20世纪80年代之前，科学家的研究重心几乎完全放在适应性免疫（如T细胞、B细胞）上，而先天免疫的研究则长期处于相对边缘的位置。直到1989年，免疫学家Charles Janeway提出了具有里程碑意义的“模式识别受体”（PRR）假说，彻底改变了人们对先天免疫的认知。自那时起，先天免疫研究从“配角”走向了“中心舞台”，其精密的调控机制和巨大的治疗潜力正深刻地影响着现代医学的发展方向。
一、Toll样受体（TLRs）：识别病原体的“哨兵”
TLRs是一类重要的先天免疫受体，它们直接或间接地负责识别病原体相关的分子模式（PAMPs），并通过激活先天和适应性免疫通路来启动防御反应。天然存在或人工合成的TLR激动剂能够利用这些内在的免疫信号通路，有效增强和调节疫苗的免疫反应，使其成为优秀的疫苗佐剂。此外，TLR激动剂在针对癌症、过敏、阿尔茨海默病等多种疾病的免疫疗法中也展现出重要价值。
TLR受体家族庞大，包括位于细胞膜上的六种跨膜TLR（TLR-1、2、4、5、6和10）以及定位于内涵体膜的四种TLR（TLR-3、7、8和9）。不同的PAMPs会被特定的TLR识别，例如脂多糖（TLR4）、脂肽（TLR2与TLR6或TLR1）、鞭毛蛋白（TLR5）、单链RNA（TLR7/8）、双链RNA（TLR3）以及含有CpG基序的DNA（TLR9）。
当遇到特定的PAMP时，TLRs会形成同源二聚体（如TLR3、TLR4、TLR5、TLR7、TLR8和TLR9）或异二聚体（如TLR1/2或TLR2/6）。除了TLR3，大多数TLR通过MyD88信号通路发挥作用。TLR激活后，MyD88会招募由IL1受体相关激酶（IRAK）1、IRAK2和IRAK4组成的复合物，并激活MyD88 TNF受体相关因子6（TRAF6）。活化的TRAF6随后会触发核因子κB（NF-κB）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路，从而诱导促炎细胞因子（如IL-12和TNF-α）的产生。TLR7和TLR9可以激活TRAF3并磷酸化干扰素调节因子7（IRF7），进而产生I型干扰素IFN-α。此外，研究表明TLR3和TLR4可以通过其TRIF衔接蛋白招募TRAF3，诱导IFN-β的产生，从而激活IRF3。I型干扰素反应能够诱导强大的Th1细胞和细胞毒性T细胞（CTL）应答，这对于识别和清除感染细胞或癌细胞至关重要。
二、炎性小体：炎症反应的“调控中心”
2002年，科学家们发现了“炎性小体”——一种由PRR（如NLRP3、NLRC4）组装形成的多蛋白复合物。炎性小体的主要PRR家族之一是核苷酸结合结构域（NBD）和富含亮氨酸重复序列（LRR）的蛋白家族（NLR）。NLR蛋白有两种主要类型：一类在N端含有pyrin结构域（PYD），称为NLRP；另一类在N端含有CARD结构域（CYD），称为NLRC。炎性小体的激活会导致前天冬氨酸蛋白酶-1（caspase-1）被蛋白水解切割成具有催化活性的形式。活化的caspase-1会将前体形式的IL-1β和IL-18加工成活性形式，这些活性细胞因子通过由gasdermin D蛋白形成的孔释放出细胞。gasdermin D孔的形成还会导致一种特殊的程序性细胞死亡，称为细胞焦亡（pyroptosis）。炎性小体在感染、痛风、阿尔茨海默病等多种疾病中扮演着核心角色。其活性受到多种分子（如A20、SOCS蛋白）的严格调控，以防止过度炎症对宿主组织造成损伤。
三、核酸传感器：抵御病毒的“雷达”
先天免疫系统不仅能识别细菌等病原体，还能通过细胞内的核酸传感器抵御病毒感染。2013年发现的cGAS蛋白就是一种重要的胞质DNA传感器。cGAS在生理条件下通常处于自抑制状态，一旦结合到胞质中的DNA（如病毒基因组），就会发生构象变化，催化细胞储存的ATP和GTP生成第二信使cGAMP。cGAMP随后结合并激活STING蛋白。STING的激活会进一步激活激酶TBK1，TBK1磷酸化转录因子IRF3，促使其易位到细胞核并激活I型干扰素的产生。STING还可以激活NF-κB通路，导致促炎细胞因子的生成。
识别细胞质中RNA的主要受体是RIG-I和MDA-5。这些细胞内受体分别识别单链RNA（ssRNA）和双链RNA（dsRNA）。有趣的是，我们自身的RNA含有腺苷到肌苷等修饰，这些修饰有助于保护我们自身的核糖核酸不激活这些受体。RIG-I可以识别RNA中的关键结构，包括5′ppp-末端，而MDA-5更倾向于识别长dsRNA。当这些受体被激活时，它们会强烈诱导I型干扰素的产生，在预防病毒RNA感染方面发挥关键作用。
四、先天淋巴细胞（ILCs）：快速响应的“免疫卫士”
先天淋巴细胞（ILCs）在调节先天免疫反应中扮演着关键角色。ILCs可以被视为T细胞的先天对应物，它们的功能亚型似乎与T细胞的功能亚型相似，但缺乏抗原特异性的T细胞受体。ILC家族成员包括自然杀伤（NK）细胞（功能类似于CD8+ CTL）、ILC1（Th1样）、ILC2（Th2样）和ILC3（类似于3型反应T细胞亚型，如TH17、TH22）。ILCs通常存在于粘膜组织内，数量相对较低，但它们积极参与炎症激活、组织重塑、代谢控制以及影响适应性免疫反应等多种生理过程。
五、先天免疫的精密调控机制
先天免疫系统的激活必须受到精确调控，以防止过度反应引发自身免疫性疾病。因此，理解控制这些免疫级联反应的关键因素至关重要。有几种核心机制在精准调控先天免疫反应中发挥作用：
1. 负反馈机制：例如A20蛋白，其独特之处在于既可以添加泛素链，也可以去除泛素链。A20除了抑制细胞死亡外，还具有抑制TLR信号传导和负向调节NF-κB信号传导的功能。此外，SOCS蛋白可以阻断细胞因子信号，限制免疫反应强度。
2. 细胞死亡调控：细胞焦亡、坏死性凋亡等程序性死亡方式不仅能清除感染细胞，还能通过释放信号分子进一步影响免疫反应，同时限制炎症的过度扩散。
3. 非编码RNA：microRNA（miRNA）和长链非编码RNA（lncRNA）通过调控基因表达，对免疫反应的强度和持续时间进行精细调节。miR155和miR146是先天免疫系统中两种最具代表性的miRNA，它们甚至可以相互拮抗。在TLR配体刺激或感染后，miR155和miR146的表达都会显著上调。miR155具有促炎作用，靶向负调节因子SHIP1和SOCS-1；而miR146则具有抗炎作用，靶向TRAF6和IRAK1。
六、先天免疫在疾病治疗中的应用潜力
随着对先天免疫过程及其调控机制的深入理解，靶向先天免疫的分子机制为疾病治疗开辟了全新的途径：
1. 疫苗佐剂：研究已充分证明先天免疫在疫苗辅助中的重要性。目前，各种TLR激动剂（如CpG DNA）已被用于多种疫苗中，以增强机体的免疫应答效果。
2. 抗炎疗法：鉴于NLRP3炎性小体在多种自身炎症和自身免疫性疾病中的潜在作用，靶向NLRP3炎性小体的抑制剂（如MCC950）能够阻断IL-1β产生的信号。基于MCC950和其他NLRP3抑制剂的多种化合物正处于不同的临床开发阶段，用于治疗痛风、骨髓增生异常综合征（MDS）、哮喘、帕金森病和冠状动脉疾病等。
3. 癌症免疫治疗：激活先天免疫系统可以有效增强肿瘤微环境中的抗肿瘤免疫反应。在癌症患者中，对PD-1抑制剂治疗反应积极的肿瘤通常表现出CD8+ T细胞浸润并表达干扰素反应信号（如PD-L1）。I型干扰素反应对于诱导有效的抗肿瘤免疫至关重要。肿瘤内注射TLR激动剂可以诱导干扰素反应信号和抗肿瘤CD8+ T细胞，从而有望克服对PD-1抑制剂的耐药性。因此，将TLR9激动剂与已获批的PD-1阻断疗法相结合，被认为是靶向癌症免疫逃逸的一种有效策略。
对于癌症患者而言，了解这些前沿的免疫治疗策略至关重要。如果您正在寻找PD-1抑制剂等靶向药、抗癌药信息，或考虑海外购药途径，可以访问MedFind官网获取更多抗癌资讯或咨询代购服务。
4. 抗病毒药物：针对cGAS或RIG-I通路的激动剂或抑制剂也正在积极研发中，有望成为新型抗病毒药物。
结语
在过去的50年里，先天免疫研究已经彻底摆脱了“简单防线”的刻板印象，跃升为揭示免疫系统复杂性、疾病发生机制和治疗创新的核心领域。从PRR的发现到核酸传感器的突破，从炎性小体的精密调控到临床应用的不断拓展，这一历程不仅是科学探索的胜利，更是人类对抗疾病智慧的结晶。展望未来，随着AI辅助药物设计、基因编辑等前沿技术的不断融合，靶向先天免疫的治疗策略有望在癌症、自身免疫病和感染性疾病等领域实现更大的突破，为患者带来新的希望。
