乳腺纤维上皮性病变（FELs）是一组复杂的乳腺肿瘤，其特点是间质和上皮成分共同增生。这类病变范围广泛，从常见的良性纤维腺瘤（FA）到相对罕见但具有不同生物学行为的叶状肿瘤（Phyllodes Tumor, PT），后者又可分为良性、交界性和恶性。准确诊断FELs，特别是区分细胞性纤维腺瘤（cellular FA）和叶状肿瘤，对于制定后续的临床管理和随访策略至关重要。
然而，在实际工作中，尤其是在粗针活检（CNB）样本上，由于病变内部的异质性和取样的局限性，对这些病变进行精确分类常常面临挑战。区分纤维腺瘤与叶状肿瘤主要依赖于多种组织病理学特征，包括间质细胞密度、是否存在叶状结构、核异型性程度、有丝分裂活性、上皮周围细胞密度、是否侵袭周围组织以及间质是否过度生长等。
本文将深入探讨乳腺纤维上皮性病变在活检样本上的诊断难点、分类系统的最新进展、叶状肿瘤的病理标准、鉴别诊断、临床处理原则以及相关的分子改变，帮助患者和临床医生更好地理解这类疾病。
1. 乳腺纤维上皮性病变的定义与分类
FELs是一类双相增生性肿瘤，涉及间质和上皮成分。其谱系包括：
- 错构瘤（Hamartoma）
- 纤维腺瘤（Fibroadenoma, FA）
- 叶状肿瘤（Phyllodes Tumor, PT），包括良性、交界性和恶性
在活检样本中，细胞性/低级别乳腺纤维上皮性病变（LGFEL）的诊断常常不确定，给后续治疗带来困扰。准确识别LGFEL对于决定是否需要手术切除或仅需随访至关重要。区分纤维腺瘤和叶状肿瘤的关键在于评估上述提到的多种组织学特征。
图1：活检样本下可见可疑叶状结构，高倍镜下可见细胞间质密度增高（A-D）
2. 组织病理学特征与分类系统：全球报告标准的差异
不同国家和地区在乳腺粗针活检的诊断报告中采用不同的分类系统。英国和欧洲广泛使用“B分类系统”，将病变分为B1（正常）到B5（恶性）。相比之下，美国、新加坡和澳大利亚等地的病理报告多采用文本描述，缺乏统一的标准化分类。
B分类系统在标准化FELs的活检诊断中发挥着重要作用。大多数纤维腺瘤（FA）被归类为B2（良性），通常无需进一步处理。而细胞性纤维腺瘤或具有不确定间质特征的病变常被归类为B3（潜在恶性病变），这类病变通常建议进行外科切除以获得更全面的病理评估。
核心诊断要点：
对于活检样本中出现完整的叶状结构、细胞密度较高、组织碎裂伴随间质过度生长或上皮周围细胞浓缩的纤维上皮性病变，应高度警惕叶状肿瘤的可能性。在这种情况下，B3分类是一种谨慎的处理方式，通常建议手术切除以明确诊断。
图2. 美国细胞性/低级别乳腺纤维上皮性病变的诊断报告示例。
3. 叶状肿瘤的病理标准：良性与恶性的界限
叶状肿瘤（PT）虽然不如纤维腺瘤常见，但其诊断挑战性在于与细胞性纤维腺瘤的特征存在重叠。区分不同级别叶状肿瘤的关键组织学特征包括：
- 良性叶状肿瘤：可能仅表现为轻度核异型性和较低的有丝分裂活性。
- 交界性叶状肿瘤和恶性叶状肿瘤：通常表现出更显著的间质过度生长、明显的核异型性以及较高的有丝分裂率（通常>10个/10高倍视野）。
在CNB样本中，如果病变伴有上皮裂隙（epithelial clefting）和组织碎裂，应优先考虑叶状肿瘤而非纤维腺瘤。间质过度生长是区分叶状肿瘤的关键特征之一，表现为低倍镜下大片区域仅有间质而无上皮成分。免疫组化标记物如CD34（在恶性PT中可能丧失表达）、Ki-67（反映增殖活性）和p53（反映基因突变）可作为辅助诊断工具。
4. 乳腺纤维上皮性病变的鉴别诊断
除了纤维腺瘤和叶状肿瘤，其他一些乳腺病变也可能在形态学上与之相似，增加诊断难度。这些鉴别诊断包括：
- 错构瘤（Hamartoma）：由无序排列的正常乳腺组织构成，有时伴有假血管性间质增生（PASH），可能与纤维腺瘤或叶状肿瘤混淆。
- 纤维瘤病（Fibromatosis）和化生性癌（Metaplastic Carcinoma, MBC）：这两者在组织学和免疫表型上可能与叶状肿瘤有重叠。
如果CNB样本显示显著的间质异型性或有丝分裂活性，但缺乏典型的叶状肿瘤结构，需要考虑其他可能性，如化生性癌、黑色素瘤（melanoma）或隆突性皮肤纤维肉瘤（DFSP）。此外，叶状肿瘤有复发和进展的可能，复发病变可能从良性转变为恶性。因此，对于细胞性纤维腺瘤和疑似叶状肿瘤的病变，通常建议完整切除并确保切缘干净，以降低误诊或误分类的风险。
5. 临床与外科处理：病理分类如何影响患者管理
乳腺纤维上皮性病变的准确病理分类直接影响临床管理决策和患者预后：
- 纤维腺瘤（FA）：通常采用保守观察管理。
- 细胞性/低级别乳腺纤维上皮性病变和叶状肿瘤（PT）：通常需要手术切除，以进行完整的病理评估和明确诊断。
如果病变中含有恶性异质成分（如成骨肉瘤或脂肪肉瘤分化），则应归类为B5（恶性）。对于CNB结果不确定（B3/B4）的病例，强烈建议进行多学科讨论（MDT），结合病理、影像学和临床信息，共同制定最佳治疗方案。由于许多初步诊断为细胞性FA（B3）的病变在完整切除后被升级为叶状肿瘤，因此临床上倾向于采取积极的手术切除策略。推广标准化的病理报告指南，结合分类编码和详细的组织学描述，有助于提高诊断的重复性，优化医患沟通和患者管理。
6. 分子改变
尽管叶状肿瘤和纤维腺瘤都起源于乳腺的纤维上皮组织，但它们在生物学行为和分子特征上存在显著差异。纤维腺瘤作为一种良性肿瘤，其发生与MED12基因的复发性突变密切相关，这些突变主要发生在间质细胞。研究发现，同一患者的纤维腺瘤和叶状肿瘤可能存在相似的MED12突变，提示部分叶状肿瘤可能由纤维腺瘤演变而来。
然而，恶性及交界性叶状肿瘤往往不携带MED12突变，而是表现出更复杂的癌相关基因异常，例如TP53、PIK3CA、EGFR和PTEN等基因的突变。这些基因突变提示叶状肿瘤，特别是高级别叶状肿瘤，可能具有独立的致病途径和更强的侵袭性。此外，染色体异常（如1q增益、13q缺失、9p21缺失）和p16蛋白表达丧失也与高级别叶状肿瘤相关。相比之下，纤维腺瘤的染色体改变较少，且不常涉及TP53和RAS基因突变。因此，尽管两者在起源上可能有关联，但叶状肿瘤（尤其是恶性型）因其独特的分子改变和侵袭性特征，与纤维腺瘤有明确的区分。
了解这些分子层面的差异，对于评估病变性质、预测复发风险以及探索潜在的靶向治疗方案具有重要意义。对于涉及EGFR、PIK3CA、PTEN等基因突变的恶性叶状肿瘤，理论上可能存在相应的靶向药物治疗机会。患者和家属可以通过MedFind的抗癌资讯获取更多关于这些基因突变和相关靶向药的信息，或利用AI问诊服务咨询个性化的问题。如果需要获取海外已上市的特定抗癌药物，MedFind的药品代购服务或许能提供帮助。
7. 总结
乳腺纤维上皮性病变是一个涵盖良性纤维腺瘤到恶性叶状肿瘤的连续谱系。在活检样本上准确诊断和分类这些病变充满挑战，但对于指导临床管理至关重要。标准化的病理分类系统、免疫组化标记物的辅助应用、对分子改变（如MED12、TP53、PIK3CA、EGFR、PTEN突变）的理解，以及多学科团队的协作，是提高诊断准确性、确保患者获得最佳治疗方案的关键。对于诊断不确定的病例，积极的手术切除通常是推荐的处理方式。通过MedFind的抗癌资讯，患者可以了解更多关于乳腺肿瘤的信息和潜在治疗方案，必要时也可以通过AI问诊服务获得初步咨询，或通过药品代购服务寻找所需的海外抗癌药物。
表1. 英国和欧洲病理学界在粗针活检的诊断分类报告中采用的B分类系统
| 形态学特征 | 活检分类 | 诊断描述 | 处理建议 |
| 纤维腺瘤样 | B1 | 无肿块性病变 | 无需进一步治疗，或重复活检。 |
| 纤维腺瘤及其亚型；轻度间质细胞增生的错构瘤 | B2 | 良性；应描述组织学特点 | 无需进一步操作或根据临床/影像学发现可考虑切除。 |
| 具有不确定性的叶状肿瘤的FEL，如轻度细胞密度、病灶内异质性、脂肪细胞局部浸润或局灶性间质过度扩张 | B2
|
描述组织学特点，并表明最终分类倾向于良性，但建议与临床/影像学结果相关联。 | 如果病变增长迅速或体积较大，应在多学科讨论（MDT）后进行切除。 |
| 具有中度间质细胞密度的FEL，或伴有组织碎裂、间质扩张、增加的有丝分裂像、轻度间质细胞异型性，病灶内异质性或单独存在的中度异型性 | B3
|
描述组织学发现，并表明最终分类为细胞性FEL/LGFEL，不能排除叶状肿瘤的可能性。 | 需根据病变大小、增长速率及细胞密度/叶状肿瘤的可疑程度进行评估。 |
| 单纯间质细胞密度增加而无其他特征，应考虑交界性叶状肿瘤的可能 | B3/B4
|
描述组织学发现，并表明最终分类为细胞性FEL/LGFEL，不能排除交界性叶状肿瘤的可能性。 | 如果怀疑为交界性或恶性叶状肿瘤，建议进行切缘干净的外科切除。 |
| 伴有显著异型性或增多的丝分裂像的间质细胞密度增高。存在间质过度生长或肿瘤坏死（怀疑恶性） | B4 | 描述组织学发现，并表明最终分类为细胞性FEL/低级别FEL，不能排除交界性或恶性叶状肿瘤。 | 建议进行切缘干净的外科切除。 |
| 恶性异质成分（不包括分化良好的脂肪肉瘤）或无上皮裂隙的恶性间充质肿瘤 | B5 | 描述组织学发现。在富含间质的肿瘤中，鉴别诊断可能包括化生性癌、肉瘤、黑色素瘤或隆突性皮肤纤维肉瘤。 | 建议进行切缘干净的外科切除。在恶性叶状肿瘤中无需进行前哨淋巴结活检。 |
表2. 纤维上皮性病变在活检样本中的诊断特点
| 核心特征 | 纤维腺瘤（B2） | 良性叶状肿瘤（B3） | 交界性/恶性叶状肿瘤（B3-B5） |
| 间质细胞密度 | 低，细胞型除外 | 轻度至中度 | 中度至高 |
| 间质与上皮比例 | 低（1:1） | 增加（间质扩张） | 通常较高（间质过度生长） |
| 完整叶状结构 | 通常无，罕见 | 多见 | 多见 |
| 间质异型性 | 缺失 | 轻度 | 中度或显著 |
| 有丝分裂计数 | 通常无，除非是幼年型纤维腺瘤 | 低（≥3-10/10高倍视野） | 可变，可高达（>10/10高倍视野） |
| 病变边界 | 边界清晰 | 边界清晰或不规则 | 浸润性 |
| 间质中的脂肪组织浸润 | 缺失 | 可见 | 可见 |
| 恶性异质成分 | 缺失 | 缺失 | 仅在恶性叶状肿瘤中出现 |
| 上皮周围细胞高密度 | 缺失 | 可见 | 频繁出现 |
| 肿瘤坏死 | 缺失 | 缺失 | 在恶性叶状肿瘤中可见 |
参考资料：
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