子宫内膜去分化癌（Dedifferentiated endometrioid carcinoma, DDEC）是一种罕见但侵袭性强的子宫内膜癌亚型，其预后通常不佳。由于对导致其去分化的具体基因机制尚不完全清楚，DDEC的治疗面临挑战。近期一项针对日本患者的研究，深入分析了DDEC的临床特征、病理表现及遗传学图谱，旨在为这种特殊类型的子宫内膜癌制定更有效的治疗策略。
什么是子宫内膜去分化癌（DDEC）？
DDEC最早于2006年被报道，并在2014年被世界卫生组织（WHO）正式纳入分类标准。其组织病理学上的典型特征是低级别（1/2级）子宫内膜样癌成分与未分化癌成分之间存在清晰的界限。这种结构特点有时会导致活检时发生误诊，尤其当未分化成分被误认为高级别子宫内膜样癌时，可能低估了DDEC的实际发生率。研究显示，DDEC约占所有子宫内膜癌的1%-9%。
DDEC的临床特征与预后
这项日本研究纳入了18例DDEC病例，并与同期其他类型的子宫内膜癌进行了比较。结果发现，DDEC患者确诊时往往处于更晚期，表现出更高的肌层浸润深度、淋巴血管间隙浸润率以及淋巴结转移率。这些都是预示肿瘤复发和预后不良的重要危险因素。
在预后方面，DDEC的生存数据令人担忧。研究显示，DDEC患者的5年无进展生存率（PFS）和5年总生存率（OS）分别约为40%和30%。与1/2级、3级子宫内膜样癌及其他类型子宫内膜癌相比，DDEC的预后显著更差，与癌肉瘤的预后相似。
▲表1 子宫内膜癌自然发病率和组织学类型
▲表2 每种组织病理学的临床病理学特征
▲图1 PFS（A）和OS（B）的KM曲线
分子图谱揭示治疗新靶点
为了深入了解DDEC的生物学特性，研究人员对样本进行了免疫组化和全外显子测序分析。
免疫组化结果：分析显示，DDEC的高分化成分（WC）和未分化成分（UC）在蛋白表达上有显著差异。例如，上皮标志物在UC中显著缺失，而Fascin表达更高，这与肿瘤的侵袭性有关。尤其值得关注的是，高达66.7%的病例存在错配修复缺陷（MMRd）。此外，研究发现p53突变率高于既往报道，且在未分化成分中携带p53突变的患者预后更差。
▲图2 免疫组化结果
▲图3 免疫组化结果汇总
▲补充图S1 PFS和OS的KM曲线
全外显子测序结果：对三例DDEC样本进行测序分析，揭示了高分化与未分化成分之间存在不同的基因突变模式和突变特征谱。这三例病例根据TCGA分子分型，分别属于高拷贝数型、高度微卫星不稳定（MSI-H）型和POLE超突变型。其中一例表现出同源重组缺陷（HRD）的特征，另两例则显示出MSI-H及高突变负荷。这些分子特征对于指导靶向药和免疫治疗具有重要意义。
▲表3 三例DDEC病例的综合分子和临床特征
▲图4 突变特征
▲补充图S2 突变特征
▲图5 突变特征
▲补充图S3 拷贝数变异
基于分子特征的个体化治疗策略
目前，DDEC的标准治疗仍以手术联合铂类/紫杉类化疗为主。然而，鉴于其不良预后和独特的分子特征，基于分子分型的个体化治疗正成为新的方向。
研究发现，高比例的DDEC病例存在MMRd和MSI-H，这提示患者可能对免疫检查点抑制剂（ICI）敏感。例如，针对MSI-H实体瘤有效的帕博利珠单抗（Pembrolizumab）已在一些晚期MMRd型DDEC患者中显示出长期缓解的潜力。
此外，研究中发现约三分之一的病例存在HRD特征。已知PARP抑制剂（PARPi）对HRD阳性的肿瘤有效，如奥拉帕利（Olaparib）。正在进行的临床试验（如DUO-E和DUO-O）正在探索ICI联合PARPi在子宫内膜癌中的疗效，这种联合策略有望为DDEC患者带来新的治疗选择。
研究还提示了其他潜在的靶向药方向，例如针对高比例p53突变的药物（如APR-246）以及针对ARID1A突变的Aurora A激酶抑制剂（如阿利塞替）。
这些发现强调了对DDEC进行分子检测的重要性，包括MMR状态、MSI状态、HRD状态以及常见驱动基因突变（如p53、POLE等）。根据患者具体的分子分型，可以更精准地选择合适的抗癌药，探索靶向药、免疫治疗或联合治疗方案。
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研究的局限性与未来展望
本研究虽然首次在日本人群中系统分析了DDEC，但也存在一些局限性，如回顾性研究设计、病例数相对较少以及全外显子测序样本有限。这些因素可能影响了某些统计结果的显著性，并限制了对所有潜在去分化驱动基因的全面识别。
尽管如此，这项研究的重要结论在于明确了DDEC独特的临床侵袭性和分子特征，特别是高比例的MMRd/MSI-H、HRD和p53突变。这些发现为未来的治疗研究指明了方向，提示基于分子分型的个体化治疗，尤其是免疫治疗和PARP抑制剂等靶向药，有望显著改善DDEC患者的预后。未来的研究将需要更大规模的数据和更深入的分子机制探索，以进一步优化DDEC的治疗策略。
