髓母细胞瘤（Medulloblastoma, MB）是一种常见的儿童恶性脑肿瘤，对患儿的健康和生命构成严重威胁。在髓母细胞瘤的不同亚型中，Sonic Hedgehog（SHH）亚型约占总数的30%，其发生通常与SHH信号通路的异常激活密切相关。近年来，研究人员发现，Elongator复合体亚单位1（ELP1）的生殖系功能缺失（LOF）突变是导致儿童髓母细胞瘤发生的最常见遗传易感性因素之一，尤其在SHH亚型中，约有30%的病例携带有ELP1突变。然而，ELP1基因的缺失具体如何引发SHH亚型髓母细胞瘤的机制，此前尚不完全清楚。
为了深入探究ELP1缺失在SHH亚型髓母细胞瘤中的作用，并寻找潜在的治疗靶点，一项最新的研究成果发表在国际权威期刊《Cancer Cell》上，题为“Genetic modeling of ELP1-associated Sonic hedgehog medulloblastoma identifies MDM2 as a selective therapeutic target”。该研究通过构建模拟人类ELP1杂合LOF突变的小鼠模型（Elp1HET），成功再现了SHH亚型髓母细胞瘤的发病过程。
研究揭示ELP1缺失如何驱动肿瘤发生
研究人员首先构建了Elp1HET小鼠模型，并利用CRISPR/Cas9技术对Elp1基因进行了特异性敲除。通过RNA测序和蛋白质组学分析发现，Elp1HET小鼠的颗粒神经元前体细胞（GNPs）中ELP1表达显著降低，同时Elongator复合体的其他亚单位表达也受到影响。进一步的细胞周期分析显示，Elp1HET小鼠的GNPs表现出S期细胞比例增加、G0-G1期细胞比例减少的特征，这表明细胞周期明显加速。此外，这些细胞还表现出DNA复制应激增加（RPA32焦点数量增加）和DNA双链断裂（DSBs）增加，提示基因组不稳定性加剧。
更重要的是，研究发现Elp1HET小鼠的GNPs中，p53信号通路的关键负调节因子MDM2的表达显著增加，而p53的下游靶点p21的表达则减少。MDM2的增加可能导致p53信号通路受到抑制。同时，这些细胞中53BP1焦点数量减少，而RAD51焦点数量增加，这可能意味着同源重组（HR）修复途径的活性增强。这些分子层面的改变共同提示，ELP1缺失可能通过抑制p53信号通路等机制，促进GNPs的基因组不稳定性，为肿瘤的发生奠定基础。
为了进一步验证ELP1缺失在髓母细胞瘤发生中的作用，研究人员将Elp1HET小鼠模型与Ptch1基因敲除相结合，构建了髓母细胞瘤模型。尽管Elp1HET;Ptch1gRNA小鼠的肿瘤发生率略低于对照组，但肿瘤的病理特征与人类ELP1野生型和ELP1突变型SHH亚型髓母细胞瘤高度相似，均为小细胞胚胎样肿瘤。
MDM2：髓母细胞瘤的新靶点？
基于ELP1缺失导致MDM2表达增加并抑制p53信号通路的发现，研究人员推测MDM2可能是治疗ELP1缺失相关髓母细胞瘤的潜在靶点。为了验证这一假设，他们在ELP1突变型患者来源的异种移植（PDX）模型中进行了药物筛选。
结果令人振奋：MDM2抑制剂RG7388（idasanutlin）对ELP1突变型PDX模型显示出显著的治疗效果，能够有效抑制肿瘤生长。值得注意的是，idasanutlin对ELP1野生型或TP53突变型的模型效果不佳，这表明其对ELP1突变型肿瘤具有一定的选择性。进一步的机制研究表明，idasanutlin能够促进p53蛋白在细胞核内的积累，重新激活p53依赖的细胞凋亡信号通路，从而达到抑制肿瘤细胞生长的目的。
结论与展望
这项发表在《Cancer Cell》上的研究通过构建精密的遗传学模型，系统地揭示了ELP1缺失在SHH亚型髓母细胞瘤发生发展中的关键作用机制，包括诱导DNA复制应激、加剧基因组不稳定性以及抑制p53信号通路。更重要的是，研究首次确定了MDM2作为ELP1突变型SHH亚型髓母细胞瘤的潜在治疗靶点，并证实了MDM2抑制剂idasanutlin（RG7388）在临床前模型中的显著疗效。
这一发现为ELP1突变型髓母细胞瘤的靶向治疗提供了新的思路和方向，有望为患有这类儿童脑肿瘤的患儿带来新的治疗希望。未来的研究将进一步评估MDM2抑制剂在临床应用中的潜力，并深入探索ELP1缺失与p53信号通路之间更复杂的分子调控网络。
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图 本研究模式图
原始出处：
Genetic modeling of ELP1-associated Sonic hedgehog medulloblastoma identifies MDM2 as a selective therapeutic target. 2025.Cancer Cell.
