对于晚期或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）患者而言，尤其是在接受过拓扑异构酶-1抗体药物偶联物（ADC）治疗后疾病进展的患者，仍存在巨大的未满足医疗需求。令人振奋的是，一项正在进行的I期临床试验（NCT05377996）的初步数据显示，新型靶向ADC药物 Emiltatug Ledadotin（Emi-Le；XMT-1660）在中等剂量下，在这些经过多线治疗的晚期/转移性TNBC患者中显示出初步的临床活性和良好的耐受性。这些数据在2025年ESMO乳腺癌大会上进行了公布。
初步疗效数据：B7-H4表达是关键因素
在这项研究中，对可评估的B7-H4高表达TNBC患者（n=13）进行分析发现，Emiltatug Ledadotin在该剂量水平下的确认客观缓解率（ORR）达到23%（95% CI，5%-54%）。值得注意的是，这些患者均接受过重度预处理，且都曾接受至少一种拓扑异构酶-1 ADC治疗（如Enhertu或Trodelvy）。在既往治疗线数较少（≤4线）的局部晚期或转移性患者亚组（n=7）中，ORR更是达到了29%。然而，在B7-H4低表达的TNBC患者中，未观察到客观缓解。
无进展生存期与总生存期分析
Emiltatug Ledadotin的初步数据显示，在既往治疗线数≤4线的B7-H4高表达TNBC患者中，中位无进展生存期（PFS）为16周（95% CI，6.1-未达到[NR]），而既往治疗线数>4线的患者中位PFS为6.7周（95% CI，1.6-NR）。B7-H4低表达且既往治疗线数≤4线的患者，中位PFS为6.4周（95% CI，4.1-12.4）。
总生存期（OS）也观察到类似趋势。在既往治疗线数≤4线的B7-H4高表达患者中，中位OS尚未达到（95% CI，11-NR），而既往治疗线数>4线的患者中位OS为10.2个月（95% CI，3.4-NR）。B7-H4低表达且既往治疗线数≤4线的TNBC患者，中位OS为5.7个月（95% CI，3.2-NR）。
Sarah Cannon研究所乳腺和妇科研究项目主任、医学肿瘤学家Erika P. Hamilton博士在报告中指出：“对于接受拓扑异构酶-1 ADC治疗后转移性TNBC患者，存在高度未满足的医疗需求。Emiltatug Ledadotin的初步数据显示出令人鼓舞的临床活性和耐受性，尤其是在B7-H4高表达的患者中，ORR达到23%，如果进一步筛选既往治疗线数≤4线的患者，ORR可达29%。”
Emiltatug Ledadotin (XMT-1660) 药物介绍与临床试验设计
Emiltatug Ledadotin（Emi-Le）是一种新型的B7-H4靶向ADC药物，采用同质DAR 6 dolasynthen ADC技术，具有位点特异性生物偶联和专有的auristatin载荷。
这项I期剂量爬坡和扩展研究纳入了年龄≥18岁的晚期或转移性TNBC、激素受体阳性/HER2阴性乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌或腺样囊性癌1型患者。患者需在接受标准治疗后出现疾病进展，且ECOG体力状态评分为0或1。
值得注意的是，肿瘤组织中的B7-H4表达是回顾性评估的。除了剂量爬坡研究，研究还正在招募回填队列患者，以评估不同剂量水平的Emiltatug Ledadotin，并确定推荐的II期剂量。
研究评估了三个剂量范围：亚治疗剂量（7.2 mg/m²至28.7 mg/m²，n=16）、中等剂量（38.1 mg/m²至67.4 mg/m²，n=83）和高剂量（76.2 mg/m²至115.0 mg/m²，n=42）。
研究的主要终点是确定最大耐受剂量和安全性。次要终点包括ORR、缓解持续时间、疾病控制率、药代动力学和抗药抗体。
在中等剂量组接受治疗的TNBC患者中，中位年龄为49.5岁。患者在局部晚期/转移性阶段接受了中位4线（范围1-9线）既往治疗。绝大多数患者（93.2%）曾接受过fam-trastuzumab deruxtecan-nxki（T-DXd；Enhertu）或sacituzumab govitecan（Trodelvy）治疗；其中31.8%接受过Enhertu，86.4%接受过Trodelvy，25.0%两者都接受过。81.8%的患者已知肿瘤比例评分（TPS），其中高表达（TPS ≥ 70；38.9%）占38.9%，低表达（TPS < 70；61.1%）占61.1%。
安全性数据与未来展望
截至2025年3月8日的数据截止日期，有2名患者因治疗相关不良事件（TRAEs）导致治疗中断，包括一名伴有痛风发作的肾病综合征患者（n=1）和一名肢体疼痛患者（n=1）。
值得关注的是，未观察到剂量限制性治疗相关性神经病变、中性粒细胞减少、眼部毒性、血小板减少或间质性肺病。
在中等剂量范围内的所有TNBC患者（n=44）中，77.3%经历了任何级别的TRAEs，其中36.4%为3级TRAEs。6.8%的患者观察到治疗相关严重不良事件（SAEs）。此外，因TRAEs导致治疗中断、剂量减少、剂量延迟和死亡的患者比例分别为4.5%、9.1%、6.8%和0%。
Hamilton博士解释说：“Emiltatug Ledadotin的进一步临床开发正在剂量扩展阶段进行。这些患者具体是指既往接受过1至4线治疗的患者。我们正在评估两个剂量队列：每4周一次67.4 mg/m²剂量，以及第1天和第8天44.5 mg/m²剂量，随后从第2周期开始每4周一次80 mg/m²剂量。”
在剂量扩展阶段研究中，患者必须是晚期或转移性TNBC，既往接受过1至4线局部晚期或转移性疾病治疗，包括至少一种拓扑异构酶-1 ADC。患者将根据B7-H4表达进行分层。主要终点是安全性和初步抗肿瘤活性，次要终点包括PK和ADA。
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