子宫内膜癌（EC）是女性生殖系统常见的恶性肿瘤之一。令人担忧的是，在过去几十年里，其发病率呈现显著上升趋势。了解子宫内膜癌的分子特征对于指导治疗和评估预后至关重要。其中，错配修复缺陷（MMRd）是子宫内膜癌中一种重要的分子亚型，约占所有病例的三分之一。然而，并非所有MMRd型子宫内膜癌都具有相同的临床行为和预后。
MMRd状态通常通过免疫组织化学（IHC）检测来评估，它反映了DNA错配修复蛋白（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）的表达情况。MMRd导致基因组不稳定，产生大量新抗原，这使得MMRd肿瘤对免疫检查点抑制剂（ICIs）如帕博利珠单抗等表现出较高的敏感性，成为晚期/复发性MMRd子宫内膜癌的重要治疗选择。
MMRd的发生机制多样，其中约70%的病例是由于MLH1基因启动子区域发生体细胞高甲基化所致（MLH1-HyMet）。其余病例可能与林奇综合征（Lynch Syndrome）相关的胚系基因突变或MMR基因的散发性体细胞失活有关。尽管MMRd型子宫内膜癌总体预后相对较好，但不同亚型之间在治疗反应和生存率方面存在异质性。
研究聚焦：MMRd子宫内膜癌亚型的临床病理特征与预后
一项大型回顾性研究旨在深入探究MMRd型子宫内膜癌不同亚型（基于IHC和MLH1甲基化状态）在病理侵袭性和无事件生存期（EFS）方面的差异。研究纳入了大量接受手术分期的子宫内膜癌患者，并根据检测结果将MMRd患者分为三组：MLH1基因高甲基化型（MLH1-HyMet）、MLH1基因未甲基化型（MLH1-UnMet）以及IHC显示仅MSH2和/或MSH6或PMS2阴性型（non-MLH1）。
主要研究发现：MLH1高甲基化亚型更具侵袭性
研究分析了362例MMRd型子宫内膜癌患者的数据，发现不同亚型在临床病理特征上存在显著差异：
- MLH1-HyMet亚型特征：与MLH1-UnMet型和non-MLH1型相比，MLH1-HyMet亚型的患者年龄更大、体重指数（BMI）更高，肿瘤体积更大，子宫肌层浸润更深，淋巴血管间隙浸润（LVSI）更显著。此外，MLH1-HyMet亚型中早期和低风险疾病的比例较低。这些特征均提示MLH1-HyMet亚型具有更强的侵袭性。
- 预后趋势：尽管在调整了分期和组织学因素后，不同MMRd亚型之间的整体EFS没有达到统计学上的显著差异，但研究观察到MLH1-HyMet亚型有预后较差的趋势，尤其是在晚期/转移性病例中。
- 独立预后因素：在整体MMRd人群中，肿瘤大小和淋巴血管间隙浸润是与EFS独立相关的因素。
研究还对子宫内膜样和非子宫内膜样组织学类型以及多重分类（MMRd-p53abn）病例进行了亚组分析，进一步证实了MLH1-HyMet亚型在某些亚群中表现出的侵袭性特征。
图1
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临床意义与未来方向：靶向治疗和免疫治疗的个性化探索
这项研究结果进一步支持了MLH1高甲基化MMRd型子宫内膜癌可能具有更强的生物学侵袭性。尽管在本研究中尚未证明不同MMRd亚型之间存在显著的预后差异，但这可能与研究的随访时间等因素有关。了解这些亚型差异对于指导临床实践具有重要意义。
在分子驱动治疗的时代，子宫内膜癌的治疗选择日益丰富。MMRd作为对免疫治疗敏感的亚型，其内部的异质性提示我们需要更精细的分子分型来指导治疗。目前已有研究（如LEAP-001试验）显示，仑伐替尼联合帕博利珠单抗等靶向联合免疫治疗方案在晚期子宫内膜癌中显示出预后优势。未来的研究需要进一步探索不同MMRd亚型对特定靶向药和免疫治疗方案的反应差异，例如MLH1高甲基化亚型是否更适合联合治疗而非单一免疫治疗。
对于子宫内膜癌患者而言，了解这些分子特征有助于选择更合适的治疗方案，包括靶向药和免疫治疗。获取海外前沿抗癌药物信息或寻求海外靶向药代购服务，可以考虑专业的平台。面对复杂的病情和多样的治疗选择，专业的AI问诊服务可以提供初步的个性化建议和信息支持。MedFind平台也提供丰富的药物信息和抗癌资讯，帮助患者和家属更好地了解疾病和治疗进展。
总之，这项研究强调了MMRd子宫内膜癌内部的异质性，特别是MLH1高甲基化亚型表现出的侵袭性特征。未来的研究将继续探索如何利用这些分子信息，实现子宫内膜癌治疗的更精准定制，为患者带来更好的治疗效果和预后。
