对于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者而言，找到有效且耐受性良好的治疗方案至关重要，尤其是在肿瘤伴有特定基因突变时。其中，KRAS G12C突变是NSCLC中常见的驱动基因突变，而伴随的STK11突变则常常预示着预后不良和对传统免疫疗法应答不佳。在这种复杂的突变背景下，靶向药阿达格拉西布（Adagrasib，商品名：可拉替 Krazati）作为一种新型的KRAS G12C抑制剂，其在一线治疗中的潜力备受关注。
一项来自KRYSTAL-1（NCT03785249）研究的II期队列数据，在2025年AACR年会上公布，为阿达格拉西布作为伴有KRAS G12C和STK11突变的晚期NSCLC患者的一线治疗带来了令人鼓舞的早期结果。这项研究评估了阿达格拉西布在这一特定患者群体中的疗效和安全性。
KRYSTAL-1研究背景与设计
STK11突变在KRAS突变的NSCLC中频繁出现，与免疫抑制微环境和抗PD-1/PD-L1疗法较差的疗效相关。而KEAP1共突变，常与STK11突变同时存在，进一步削弱了免疫检查点抑制剂的效果，并且在二线治疗中也被证明会降低阿达格拉西布的疗效。然而，KRAS G12C/STK11共突变（无论是否伴随KEAP1突变）对阿达格拉西布作为一线治疗疗效的影响此前尚不明确。
为了解决这一问题，KRYSTAL-1研究设立了一个II期队列（队列E），评估了阿达格拉西布（每日两次口服600 mg）作为伴有晚期KRAS G12C/STK11突变NSCLC患者的一线疗法。研究通过组织或循环肿瘤DNA的基因检测来确认患者的KRAS G12C和STK11突变状态。
值得一提的是，美国FDA已于2024年6月加速批准了阿达格拉西布联合西妥昔单抗（Cetuximab，商品名：爱必妥 Erbitux）用于治疗既往接受过氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础化疗的KRAS G12C突变局部晚期或转移性结直肠癌（CRC）成人患者。
KRYSTAL-1是一项开放标签、非随机、多扩展队列的I/II期试验，旨在评估阿达格拉西布联合西妥昔单抗在伴有KRAS G12C突变的晚期实体瘤患者中的安全性和疗效。该研究纳入了没有治愈性治疗选择或不适合/拒绝标准治疗的患者。II期患者需既往接受过氟尿嘧啶、伊立替康、奥沙利铂以及VEGF/VEGFR抑制剂治疗，且ECOG体力状态评分为0或1。
在II期研究中，主要终点是通过盲法独立中心评估（BICR）根据RECIST 1.1标准评估的客观缓解率（ORR）。次要终点包括无进展生存期（PFS）、缓解持续时间（DOR）、总生存期（OS）和安全性。
截至2024年4月30日的数据截止日期，共有35例伴有KRAS G12C和STK11突变的患者入组。中位年龄为64岁，66%为女性，大多数患者的ECOG体力状态评分为0或1。
II期队列研究结果亮点
在33例可评估的患者中，阿达格拉西布一线治疗显示出具有临床意义的疗效：
- 客观缓解率（ORR）： 30.3% (95% CI, 15.6%-48.7%)
- 疾病控制率（DCR）： 66.7%
值得注意的是，在没有KEAP1共突变的患者中，ORR（38%）似乎高于伴有KEAP1突变的患者（24%）。
关于生存数据：
- 中位随访时间为7.8个月。
- 中位无进展生存期（PFS）： 4.8个月 (95% CI, 2.6-13.9)。
- 中位总生存期（OS）： 12.3个月 (95% CI, 4.9-19.1)。
伴有KEAP1共突变的患者中位PFS（5.5个月）短于没有KEAP1共突变的患者（8.4个月）。在7例PD-L1表达≥50%的患者中，中位PFS为4.8个月。
安全性分析
阿达格拉西布在这一线治疗中的安全性特征与既往研究一致，耐受性良好。
- 在全部35例患者中，34例（97%）发生了治疗相关不良事件（TRAEs）。
- 最常见的任何级别TRAEs包括恶心、腹泻和呕吐。
- 12例患者（34%）发生3级TRAEs，最常见的是腹泻和疲劳。
- 3例患者（9%）发生4级TRAEs，包括脑血管意外、肾衰竭、癫痫发作和精神状态改变。
- 没有发生5级TRAEs。
- 2例患者（5.7%）因TRAEs导致治疗中断，18例患者（51.4%）进行了剂量调整。
结论与未来展望
总的来说，KRYSTAL-1研究的II期队列数据表明，阿达格拉西布作为伴有KRAS G12C和STK11突变的晚期NSCLC患者的一线治疗，具有可接受的安全性，并带来了有临床意义的疗效，尤其是在没有KEAP1共突变的情况下。这些数据提示，阿达格拉西布单药治疗可能成为这一特定亚组患者可行的治疗选择，特别是对于不适合标准一线方案的患者。
阿达格拉西布在一线治疗KRAS G12C突变NSCLC中的作用正在进一步探索中，包括在KRYSTAL-7研究（NCT04613596）中与帕博利珠单抗（Pembrolizumab，商品名：可瑞达 Keytruda）联合，以及在KRYSTAL-17研究（NCT05609578）中与帕博利珠单抗和化疗联合。
对于希望了解阿达格拉西布等创新靶向药的患者，或者需要海外抗癌药代购服务的患者，可以考虑通过MedFind海外靶向药代购平台获取更多信息和支持。同时，面对复杂的病情和治疗选择，患者也可以利用MedFind AI问诊服务进行初步咨询。MedFind平台也提供丰富的抗癌药物信息和诊疗指南，帮助患者更好地了解疾病和治疗方案。
