对于携带 KRAS G12D 突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者而言，寻找有效的靶向治疗方案一直是临床上的一个挑战。目前，针对这一特定突变的获批靶向药物仍是空白。然而，一项最新的临床研究结果为这部分患者带来了新的希望：口服 KRAS G12D 抑制剂 Zoldonrasib 在既往接受过治疗的 KRAS G12D 突变 NSCLC 患者中显示出令人鼓舞的临床疗效。
KRAS突变与未满足的治疗需求
KRAS 基因是人类癌症中最常见的突变基因之一，不同癌症类型中存在多种突变形式，发生率各异。在非小细胞肺癌中，约有 13% 的病例携带 KRAS G12C 突变，目前已有两种针对此突变的靶向药物获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，为这部分患者提供了有效的治疗选择。
然而，约有 4% 的 NSCLC 病例携带的是 KRAS G12D 突变。与 G12C 不同的是，目前尚无专门针对 KRAS G12D 突变的靶向疗法获得批准。对于既往接受过治疗的 KRAS G12D 突变 NSCLC 患者，标准的治疗方案通常是多西他赛等化疗药物，但其客观缓解率（ORR）仅为 10% 至 15%，疗效有限。
正如主要研究作者 Kathryn C. Arbour 博士所强调的：“尽管 KRAS G12D 突变 NSCLC 患者通常接受化疗和免疫检查点抑制剂治疗，但他们往往无法从中获得实质性益处，预后较差。因此，为这部分患者开发新型疗法至关重要。”
Zoldonrasib：靶向活性KRAS的新策略
Zoldonrasib 是一种新型的 RAS(ON) 三元复合物抑制剂，它能够选择性地靶向 KRAS G12D 突变。与目前已获批的靶向 KRAS G12C 的药物不同（后者通过将突变 KRAS 锁定在非活性构象来发挥作用），Zoldonrasib 的设计理念是靶向处于活性状态（RAS(ON)）的 KRAS。这种独特的机制可能有助于延缓或预防治疗耐药性的发生，因为细胞无法通过增强上游信号来维持 KRAS 的活性构象，从而绕过药物的阻断。
临床试验结果：安全性与初步疗效
这项 I 期临床试验评估了 Zoldonrasib 在 211 名既往接受过至少一线治疗的 KRAS G12D 突变实体瘤患者中的安全性和有效性。其中，有 90 名患者接受了推荐的 II 期研究剂量：每日 1200 毫克。试验中并未达到最大耐受剂量。
安全性数据
研究人员报告称，未观察到 4 级或 5 级治疗相关不良事件。在接受 1200 毫克剂量的患者中，一名患者因治疗相关不良事件停止了治疗，四名患者减少了剂量，八名患者暂停了剂量。值得注意的是，在其他 RAS 靶向疗法中曾观察到的皮疹、黏膜炎和转氨酶升高等毒性反应，在 Zoldonrasib 的治疗过程中并未出现。
Arbour 博士详细介绍道：“Zoldonrasib 在所有剂量水平下都表现出非常好的耐受性，包括每日一次 1200 毫克的剂量。最常见的（不良）反应是恶心、腹泻和疲劳，通常为低级别，并且通过支持性药物很容易处理。”
疗效数据（NSCLC队列）
在疗效分析中，研究人员纳入了数据截止前至少 8 周入组的 18 名 NSCLC 患者。在这部分患者中，61% 的患者实现了客观缓解，89% 的患者实现了疾病控制。这一初步疗效数据对于既往治疗失败的 KRAS G12D 突变 NSCLC 患者而言，是显著的积极信号。
结论与展望
Arbour 博士强调：“携带 KRAS G12D 突变的肿瘤患者迫切需要新的治疗选择。”她指出：“能够通过一种耐受性良好的口服疗法选择性地靶向 KRAS G12D，有望改变这类 NSCLC 患者的治疗格局。”
当然，这项研究也存在局限性，包括样本量较小和随访时间较短。未来需要更大规模、更长随访期的研究来进一步评估 Zoldonrasib 的潜在临床影响。
Arbour 博士总结道：“这些数据代表了 KRAS G12D 突变 NSCLC 患者治疗的重大进展。我们首次证明，在这一独特的 NSCLC 患者群体中，选择性靶向 KRAS G12D 是可行且耐受良好的。”
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