在激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性转移性乳腺癌的治疗领域，随着新药的不断涌现，临床决策变得日益复杂但也充满希望。本文将基于一个真实的患者案例，深入探讨这一亚型乳腺癌的一线治疗策略，特别是PIK3CA突变对靶向治疗选择的影响，以及CDK4/6抑制剂和PI3K抑制剂的应用。
患者案例：一位HR阳性转移性乳腺癌患者
我们来看一个典型的案例：一位64岁的绝经后女性，既往有无症状的左束支传导阻滞和长期肠易激综合征病史。十年前，她被诊断出左乳浸润性导管癌，肿瘤3厘米，ER 80%、PR 30%。她接受了左乳切除术和左腋窝淋巴结清扫术，病理显示肿瘤3.5厘米，14个腋窝淋巴结中有3个阳性。
如果在当前时间点回顾，对于这位伴有1-3个淋巴结阳性的绝经后ER阳性患者，她符合RxPONDER试验的入组标准。临床医生通常会进行基因组检测（如Oncotype DX）来评估复发风险和化疗的预测价值。她会被考虑使用芳香化酶抑制剂（AI），并且根据最新的研究进展，还会考虑联合CDK4/6抑制剂作为辅助治疗。尽管患者有左束支传导阻滞病史，这会影响CDK4/6抑制剂的选择（例如，可能倾向于选择对心脏影响较小的阿贝西利），但这正是当前治疗选择多样化带来的挑战与机遇。
辅助治疗阶段的回顾与思考
化疗与内分泌治疗时长
假设这位患者的Oncotype DX评分为27分。在2015年左右，对于淋巴结阳性且基因组评分较高的患者，通常会推荐辅助化疗，如多西他赛联合环磷酰胺（TC方案），或对于淋巴结负担更重的患者考虑蒽环类方案。随后是内分泌治疗。
关于内分泌治疗的时长，5年还是10年，这是一个不断演变的问题。NSABP B42研究显示，在未筛选人群中，延长内分泌治疗至10年能带来3.2%的无病生存期（DFS）绝对获益。MA-17等研究也支持延长治疗。对于淋巴结阳性患者，临床上往往倾向于延长治疗。现在，像Breast Cancer Index（BCI）这样的基因组检测可以在5年时应用，帮助医生更精准地判断哪些患者能从延长内分泌治疗中获益更多。
基因检测的作用
基因组检测（如Oncotype DX、RxPONDER、BCI）在辅助治疗阶段的作用日益凸显，它们帮助医生更好地评估患者的复发风险，并指导化疗和延长内分泌治疗的决策。尽管不同机构对这些检测的使用习惯有所差异，但它们提供了重要的分子信息，与临床病理特征共同指导治疗方案。
辅助双膦酸盐的考量
尽管会偏离PI3K抑制剂的主题，但辅助双膦酸盐在绝经后HR阳性乳腺癌患者中的应用也是一个重要议题。荟萃分析显示，辅助双膦酸盐能为绝经后患者带来10年时3%的总生存期（OS）获益。然而，在辅助CDK4/6抑制剂已成为标准的现代治疗背景下，双膦酸盐的额外获益仍需进一步研究，这可能需要依赖大数据分析或AI技术来解答。
转移后的诊断与分子检测
回到案例。患者在完成5年阿那曲唑治疗三年后（即停药一年半后）出现持续加重的背痛。PET-CT显示胸椎和腰椎多发溶骨性病灶伴PET高摄取，肝脏也有一个3厘米的PET高摄取病灶。这提示疾病转移。
转移灶活检的必要性
在这种情况下，再次活检是标准流程。转移灶的病理和分子特征可能与原发灶不同。肝脏病灶通常是首选的活检部位，因为它比骨病灶更容易获取组织，且骨活检可能因脱钙处理影响生物标志物的完整性。活检的目的是确认转移诊断，并重新评估ER、PR、HER2状态。
新一代测序（NGS）的应用时机与价值
除了常规病理检查，对转移灶进行新一代测序（NGS）也变得越来越重要。NGS可以识别驱动基因突变，如PIK3CA突变和ESR1突变，这些突变可能影响后续的治疗选择。专家倾向于在诊断转移时就进行组织NGS，同时可能联合液体活检（循环肿瘤DNA检测）。组织和液体活检的检测结果有约80%-90%的一致性，但联合检测可以弥补单一方法的不足，并为后续疾病进展时监测突变动态变化（如获得性耐药突变）提供基线数据。
过去，NGS可能更常在疾病首次进展时进行液体活检来寻找ESR1等突变。但随着针对特定突变的新药（如PIK3CA抑制剂inavolisib）在一线治疗中的研究进展（如INAVO120试验），在诊断转移时就进行NGS变得更有价值，尽管其结果可能不直接决定一线治疗方案，但能帮助医生了解患者的分子图谱，为后续治疗做准备。
转移性一线治疗决策：双药还是三药？
案例中，患者的肝脏活检病理显示ER 50%、PR 20%、HER2 1+，符合乳腺癌转移。NGS检测发现PIK3CA突变（常见的H1047R突变）。此外，患者的空腹血糖为120 mg/dL，糖化血红蛋白（HbA1c）为6.2%，提示存在血糖升高风险。
PIK3CA突变与INAVO120研究
PIK3CA突变在HR阳性乳腺癌中很常见，是重要的治疗靶点。INAVO120研究评估了PI3K抑制剂inavolisib联合帕博西利（palbociclib）和氟维司群（fulvestrant）在特定高风险HR阳性HER2阴性转移性乳腺癌患者中的疗效。该研究显示，对于在辅助内分泌治疗期间或完成后12个月内复发，且肿瘤存在PIK3CA突变的患者，这一三药联合方案显著改善了无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。
CDK4/6抑制剂的选择与副作用管理
对于大多数HR阳性HER2阴性转移性乳腺癌患者的一线治疗，标准方案是内分泌治疗（AI或氟维司群）联合CDK4/6抑制剂（如帕博西利、瑞博西利、阿贝西利）。CDK4/6抑制剂的选择需要考虑患者的具体情况和药物的副作用谱。例如，瑞博西利可能影响心电图QT间期，对于有左束支传导阻滞病史的患者，可能需要谨慎使用或选择其他药物。阿贝西利可能引起腹泻，但对心脏影响较小。在本案例中，考虑到患者的LBBB病史，专家倾向于选择阿贝西利。
内分泌治疗骨架的选择
一线治疗中的内分泌治疗骨架通常是AI或氟维司群。对于既往接受过AI辅助治疗且停药时间较长的患者（如本案例，停药一年半后复发），再次使用AI或选择氟维司群联合CDK4/6抑制剂都是合理的。如果患者在辅助AI期间或停药后很短时间内（如6个月内）复发，则提示对AI存在耐药，此时氟维司群通常是更优的选择。
代谢状态评估与PI3K抑制剂
PI3K抑制剂（如inavolisib、alpelisib）的一个重要副作用是高血糖。因此，在使用这类药物前，必须评估患者的基线代谢状态，包括空腹血糖和HbA1c。对于有血糖升高风险或糖尿病史的患者，需要密切监测和管理血糖。
本案例的治疗决策
结合本案例患者的情况：停用辅助AI已一年半后复发，存在PIK3CA突变，有LBBB病史，血糖偏高。由于复发时间距离辅助AI结束较远，她不符合INAVO120研究中定义的高风险人群（辅助治疗期间或结束后12个月内复发）。因此，一线治疗通常不会直接采用三药联合方案。
专家倾向于采用双药联合：内分泌治疗（考虑到停药时间，氟维司群或AI均可，但氟维司群可能是更稳妥的选择）联合CDK4/6抑制剂。考虑到LBBB病史，阿贝西利可能是首选的CDK4/6抑制剂。因此，氟维司群联合阿贝西利是本案例中合理的一线治疗方案。
如果这位患者是在辅助AI期间或停药后3个月就复发，那么她将符合INAVO120的高风险标准，此时，三药联合方案（inavolisib + 帕博西利 + 氟维司群）将成为重要的考虑选项，并且需要密切关注血糖管理。
关键临床要点总结
通过这个案例，我们可以总结出以下关键临床要点：
- 辅助内分泌治疗的时长（5年 vs 10年）选择正在演变，基因组检测有助于个体化决策。
- HR阳性转移性乳腺癌诊断时的NGS检测越来越重要，尤其是在PIK3CA抑制剂被纳入一线治疗考虑后，尽管检测时机（诊断时 vs 首次进展时）仍需权衡。
- PIK3CA突变是重要的靶向治疗靶点，INAVO120研究为特定高风险PIK3CA突变患者提供了一线三药联合的新选择。
- PI3K抑制剂可能导致高血糖，治疗前评估和管理患者的代谢状态至关重要。
- CDK4/6抑制剂的选择应基于患者的合并症和药物的副作用谱。
- 一线治疗选择双药（内分泌+CDK4/6）还是三药（内分泌+CDK4/6+PI3K抑制剂）取决于多种因素，包括疾病进展速度、肿瘤负荷以及是否在辅助内分泌治疗期间或短期内复发。
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