Castleman病（Castleman disease, CD）是一种罕见的淋巴组织增生性疾病，由于其临床表现和病理特征多样，有时容易被误诊为淋巴瘤或其他恶性肿瘤。深入理解Castleman病的分类、诊断标准及治疗进展，对于患者获得及时准确的治疗至关重要。本文将详细解析Castleman病的各种亚型、病理特点以及以IL-6抑制剂为代表的靶向治疗药物的应用。
Castleman病的临床分型与特点
Castleman病并非单一疾病，而是由多种病因和临床表现不同的疾病组成。根据受累淋巴结的数量，主要分为两种类型：
1. 单中心Castleman病（Unicentric Castleman disease, UCD）
UCD通常累及单个淋巴结群中的一个或多个淋巴结，是一种良性淋巴组织增生性病变。它占所有CD病例的50%~70%，主要亚型是玻璃样血管型（HV-UCD），少数为混合性/浆细胞型（MC/PC-UCD）。
- 临床表现：多数患者无症状，部分患者因肿大淋巴结压迫周围组织而出现症状。少数HV-UCD患者可能伴有自身免疫疾病或副瘤综合征。MC/PC-UCD患者常有炎症性症状，如全身症状、胸腹水和水肿。
- 病理特点：HV-UCD以滤泡数量和大小增加、生发中心萎缩、异常玻璃样血管穿入（棒棒糖样）和套区细胞同心圆（葱皮样）增生为特征。MC/PC-UCD则表现为淋巴结结构保留，滤泡间区浆细胞和血管增生。
- 预后与治疗：手术完整切除UCD通常能达到治愈，复发率低。对于不能切除的无症状患者可随访；有压迫症状者可考虑放疗、免疫化疗或栓塞治疗；有炎症症状者可使用抗IL-6抑制剂，如司妥昔单抗（Siltuximab）或托珠单抗（Tocilizumab）。伴有副瘤综合征或进展为滤泡树突细胞肉瘤、淋巴瘤的患者预后较差。
图1：Castleman病分类
表1：各型Castleman病的临床特点
2. 多中心Castleman病（Multicentric Castleman disease, MCD）
MCD累及两个或更多淋巴结群，常伴有全身炎症症状和器官功能障碍。MCD进一步分为KSHV/HHV8感染相关型（KSHV/HHV8-MCD）和病因不确定的特发性MCD（iMCD）。
特发性多中心Castleman病（Idiopathic multicentric Castleman disease, iMCD）
iMCD诊断需要满足特定的形态学、临床和实验室标准，并排除其他疾病（包括HIV、KSHV/HHV8感染）。
- 临床表现：患者常有发热、疲乏、体重减轻等全身症状，以及淋巴结肿大、肝脾肿大、水肿、体腔积液等。可分为iMCD-TAFRO亚型（血小板减少、全身水肿、发热、肾功能障碍、器官肿大）和iMCD-NOS亚型。
- 病理特点：iMCD的病理表现多样且非特异性，与UCD、POEMS相关MCD和KSHV/HHV8-MCD有重叠。iMCD-TAFRO通常滤泡萎缩更明显，浆细胞较少；iMCD-NOS浆细胞较多。
- 预后与治疗：iMCD病因不明，治疗具有挑战性。由于IL-6过表达是重要机制，抗IL-6抑制剂司妥昔单抗（Siltuximab）和托珠单抗（Tocilizumab）是重要治疗选择。对IL-6抑制剂无反应的患者可尝试类固醇、化疗、其他单抗（如西妥昔单抗）、免疫抑制剂（如沙利度胺）等。iMCD-TAFRO通常比iMCD-NOS更具侵袭性，预后更差。iMCD患者发生淋巴瘤等恶性肿瘤的风险增加。
图5：iMCD病理表现
图6：免疫组化显示浆细胞多克隆性
图7：淋巴结活检组织学分级标准
KSHV/HHV8相关多中心Castleman病（KSHV/HHV8-associated multicentric Castleman disease, KSHV/HHV8-MCD）
KSHV/HHV8-MCD与卡波西肉瘤相关疱疹病毒（KSHV/HHV8）感染密切相关，特别是HIV阳性患者。其特征是存在KSHV/HHV8感染的浆母细胞和系统性炎症症状。
- 临床表现：患者常有发热、全身症状、弥漫性淋巴结肿大、肝脾肿大、水肿、体腔积液等。多数患者同时存在卡波西肉瘤，部分患者可进展为KSHV/HHV8相关的淋巴瘤。
- 病理特点：组织学特点与iMCD相似，但含有数量不等的KSHV/HHV8感染的浆母细胞，这些细胞LANA1阳性。病变内常可见卡波西肉瘤灶。
- 预后与治疗：KSHV/HHV8-MCD是一种复发缓解性疾病，患者发生淋巴瘤的风险高。过去预后较差，但随着新治疗方案的应用，尤其是利妥昔单抗（Rituximab）治疗（对伴有卡波西肉瘤者可联合脂质体阿霉素），生存期显著改善。HIV阳性患者进行抗逆转录病毒治疗（ART）也能改善预后并降低淋巴瘤风险。
图8：KSHV/HHV8-MCD病理表现
图9：免疫组化显示浆母细胞表达LANA和vIL-6
图10：免疫组化LANA和Lambda标记
Castleman病相关的其他肿瘤
Castleman病，特别是MCD，与某些恶性肿瘤的发生风险增加有关：
- 起自KSHV/HHV8+MCD的浆母细胞淋巴瘤（PBL in KSHV/HHV8+MCD）：当KSHV/HHV8-MCD患者淋巴结中浆母细胞弥漫成片增生，并显示Ig克隆性重排时，可诊断为PBL。
- 起自CD的滤泡树突细胞肉瘤（FDCS in CD）：约10%~20%的FDCS起自CD，多见于HV-CD亚型。CD中的滤泡树突细胞异常增生偶尔可进展为FDCS。
IL-6综合征与靶向治疗
许多炎症性和淋巴组织增生性疾病，包括MCD，其临床表现和实验室异常与IL-6过度表达所介导的机制相关，这被称为IL-6综合征。
- IL-6的作用：IL-6是一种多效性炎症细胞因子，在正常生理过程中调节免疫细胞生长和分化。但在多种恶性肿瘤（如多发性骨髓瘤、淋巴瘤、肾细胞癌、前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌）中，IL-6的过表达参与肿瘤的发生发展，通过刺激增殖、抑制凋亡、影响肿瘤微环境等多种途径发挥作用。
- IL-6抑制剂的应用：针对IL-6的靶向治疗药物在Castleman病及其他IL-6过表达相关疾病中显示出疗效。司妥昔单抗（Siltuximab）和托珠单抗（Tocilizumab）是针对人IL-6或IL-6受体的单克隆抗体，能阻断IL-6信号传导。它们已被用于治疗MCD，并作为单药或联合其他药物用于治疗多种血液恶性肿瘤和实体肿瘤，以及癌症相关的炎性贫血。
表2：IL-6综合征中KSHV/HHV8相关病毒感染比例
图13：IL-6的生物学活性
图14：IL-6介导的信号转导
图16：IL-6对肿瘤的作用及宿主的影响
图17：IL-6在人体的多效性
图18：Siltuximab对IL-6信号通路的抑制作用
结语
Castleman病是一个复杂的疾病谱，准确的病理诊断和临床分型是制定治疗方案的基础。以IL-6抑制剂为代表的靶向药物为MCD患者带来了新的希望。对于需要获取这些创新靶向药或其仿制药的患者，可以探索海外购药途径。了解更多关于Castleman病、淋巴瘤及其他癌症的药物信息和诊疗资讯，或希望通过AI问诊服务获取初步健康咨询，欢迎访问MedFind网站。
