KRAS基因突变广泛存在于多种实体瘤中，而其中最常见的突变之一便是G12C突变。由于KRAS蛋白长期被认为是“不可成药”的目标，近年来随着分子设计和结构生物学的发展，针对KRAS G12C的抑制剂陆续问世。下面我们详细说明目前主要的KRAS抑制剂以及相关研发动态：
1. KRAS及其G12C突变背景
KRAS是一种小GTP酶，在细胞增殖、分化和存活信号通路中起关键作用。
- KRAS G12C突变：该突变使得KRAS蛋白在活性状态下持续存在，推动肿瘤细胞的异常增殖。
- 靶向难点：由于KRAS蛋白表面缺乏明显的结合口袋，早期一直被视为难以直接抑制的目标。近年来，利用共价结合的策略，科学家们成功发现可以锁定G12C突变位点的药物，从而实现对活性KRAS的抑制。
2. 主要KRAS G12C抑制剂
Sotorasib 索托拉西布 索托雷塞（Lumakras）
- 药物简介：Sotorasib是第一个获得FDA批准的KRAS G12C抑制剂，主要用于治疗携带该突变的非小细胞肺癌患者。
- 作用机制：该药物通过共价结合到KRAS G12C蛋白的特定位点，稳定其在无活性状态下，从而阻断下游信号传导。
- 临床数据：在临床试验中，Sotorasib显示出一定的客观缓解率，并改善患者的无进展生存期，为晚期肿瘤患者提供了新的治疗选择。
Adagrasib 阿达格拉西布（MRTX849）
- 药物简介：Adagrasib是另一款针对KRAS G12C突变的口服抑制剂，目前在多个临床试验中显示出良好的抗肿瘤活性。
- 作用机制：类似于Sotorasib，Adagrasib同样通过共价结合的方式锁定KRAS G12C突变蛋白，抑制其信号转导。
- 临床进展：临床试验数据表明，该药物在单药或联合治疗中均表现出一定疗效。部分国家和地区已将其纳入审批流程或给予加速审评的资格。
3. 其他正在研发的KRAS抑制剂
除了Sotorasib和Adagrasib外，还有一些候选药物正处于不同阶段的临床试验中，包括但不限于：
- JNJ-74699157（D-1553）
- 目前处于早期临床阶段，其安全性和初步疗效正在评估中。
- GDC-6036
- 这是一款由制药公司开发的新型KRAS G12C抑制剂，也在临床试验中探索其治疗效果。
此外，还有其他几种早期候选药物正处于研发阶段，这些药物可能在未来为更多类型的癌症患者提供新的治疗手段。
4. 针对其他KRAS突变的研发现状
- 非G12C突变：目前绝大多数已获批准或进展迅速的KRAS抑制剂主要集中在G12C突变上。而其他KRAS突变（如G12D、G13D等）由于结构和化学性质的差异，抑制剂的研发相对困难。
- 研发策略：科研人员正在探索多种策略，包括间接靶向（例如上游调控因子或下游信号通路的联合阻断）以及新型小分子或抗体药物，以期覆盖更广泛的KRAS突变类型。
5. 临床挑战与未来展望
- 耐药性问题：尽管KRAS G12C抑制剂在临床上取得了一定成功，但耐药性问题仍是亟待解决的难题。部分患者在初次响应后可能出现耐药机制，如二次突变、信号通路旁路激活等。
- 联合治疗策略：为克服耐药性，目前不少临床试验正探索KRAS抑制剂与其他药物（如免疫检查点抑制剂、化疗药物、其他靶向药物）的联合使用，以提高疗效和延缓耐药性出现。
- 精准医疗前景：随着基因检测技术的发展，未来有望通过精准分型，针对不同KRAS突变设计个性化治疗方案，从而改善患者预后。
总体来说，KRAS抑制剂的发展标志着肿瘤精准治疗的新进展。虽然目前主要集中在KRAS G12C突变的靶向治疗，但不断扩展的研发管线和不断深入的机制研究有望在未来为更多肿瘤患者提供精准治疗的新方案。
