接受了PD-1/PD-L1抑制剂治疗，肿瘤却依然进展甚至出现耐药，后续治疗该何去何从？这是绝大多数非小细胞肺癌（NSCLC）患者及其家属面临的最深沉痛点。非小细胞肺癌约占所有肺癌病例的85%，虽然免疫检查点阻断疗法改变了肺癌治疗格局，但仍有相当一部分患者因肿瘤细胞隐藏“身份”或处于免疫“冷”状态而无法获益。面对这一临床困局，中山大学陈永明教授、刘利新教授团队联合河南大学刘鸿教授在国际知名期刊《ACS Nano》发表了最新研究成果——他们研发出一种新型肺靶向γδ T细胞纳米疫苗（αGC-PIC），成功打破了这一免疫耐药屏障。
肿瘤“隐身”与免疫耐药：常规肺癌免疫治疗面临什么瓶颈？
要理解这项突破的重大意义，首先需要了解常规免疫治疗为何会“失效”。在人体免疫系统中，最为大众熟知的是αβ T细胞。常规的PD-1/PD-L1抑制剂主要依靠激活αβ T细胞来识别并杀伤肿瘤细胞。然而，肿瘤细胞非常狡猾，它们常通过以下两种途径实现“免疫逃逸”：
- MHC I类分子下调：αβ T细胞必须依赖肿瘤细胞表面展示的“身份牌”（MHC I类分子）才能识别癌细胞。然而，大量非小细胞肺癌细胞会主动隐匿或下调MHC I类分子，导致αβ T细胞沦为“盲人”。
- 免疫“冷”微环境屏障：肺部肿瘤微环境（TIME）中往往充斥着各种抑制性细胞（如MDSC和Treg细胞）及致癌因子，加之致密的基质屏障，使得外周T细胞难以有效浸润到肿瘤内部。
这种高度抑制性的微环境直接导致了T细胞功能障碍，使肿瘤维持在免疫“冷”状态，让传统免疫疗法无能为力。
什么是γδ T细胞？无需MHC呈递的“天然杀手”
为了攻克MHC缺失导致的免疫逃逸，研究团队将目光投向了一类独特的免疫细胞——γδ T细胞。与常见的αβ T细胞不同，γδ T细胞兼具先天免疫与获得性免疫的双重特性，具备极其独特的优势：
- MHC非依赖性：γδ T细胞识别肿瘤完全不需要MHC分子的呈递。即便肿瘤细胞彻底“隐身”，γδ T细胞也能通过识别细胞应激诱导配体，直接对肿瘤发起攻击。
- 肺部天然富集：γδ T细胞在人类肺部组织中天然富集，是肺部第一道免疫防御屏障的核心力量。
- 杀伤力强且快速：活化的γδ T细胞能迅速分泌穿孔素和颗粒酶裂解肿瘤细胞，同时释放大量免疫因子（如IFN-γ和TNF-α）。
临床数据库分析表明，在非小细胞肺癌及肺腺癌患者中，高表达γδ T细胞和CD1d基因的患者，其中位生存期显著延长（高表达组中位生存期达73.00个月，而低表达组仅为52.97个月，延长了20.03个月）。
非小细胞肺癌及肺腺癌患者中γδ T细胞与CD1d基因表达与生存期的显著正相关性
中山大学重磅突破：肺靶向纳米疫苗αGC-PIC如何精准破局？
尽管γδ T细胞优势突出，但如何将其在肺部高效激活一直是全球科研难题。中山大学团队基于新型可电离脂质A4118R2C18-2，成功构建了具备高肺部靶向效率的脂质纳米颗粒（LNP）递送系统，并共包载了两种关键“武器”：α-半乳糖神经酰胺（α-GalCer）（一种CD1d限制性抗原）和聚肌胞苷酸（poly(I:C)）（一种TLR3激动剂），制备出纳米疫苗αGC-PIC。
αGC-PIC纳米疫苗的表征及显著的肺部物理蓄积效率
该纳米疫苗通过静脉注射给药后，能优先蓄积于肺部，并启动一套极其严密的“原位激活-全身联动”抗肿瘤免疫级联反应：
- 原位激活γδ T细胞：疫苗被肺部驻留的γδ T细胞摄取，通过CD1d依赖性方式高效激活γδ T细胞。
- 肿瘤直接裂解与抗原释放：被激活的γδ T细胞直接通过穿孔素/颗粒酶裂解肿瘤细胞，促使肿瘤释放出大量个性化的肿瘤新抗原。
- 启动全身αβ T细胞应答：树突状细胞捕获这些被释放的抗原并进行交叉呈递，从而激活肿瘤特异性CD8⁺和CD4⁺ T细胞，建立起γδ T细胞与αβ T细胞强强联合的协同抗肿瘤免疫网络。
αGC-PIC纳米疫苗在肺部激活γδ T细胞并引发系统性免疫应答的作用机制示意图
纳米疫苗耦合肺原位免疫启动与系统性抗肿瘤免疫全景图
抗癌疗效显著：原位肺癌小鼠生存期提升近一倍
在原位非小细胞肺癌小鼠模型中，αGC-PIC纳米疫苗展现出了令人瞩目的治疗效果。实验数据显示，疫苗显著逆转了肺部的免疫抑制微环境，使肿瘤灶内的“正义力量”大幅增加，同时降低了“帮凶细胞”的比例。
纳米疫苗处理后肺部免疫细胞浸润及γδ T细胞对纳米颗粒的强效摄取
具体关键疗效与免疫指标对比如下表所示：
| 评估指标与项目 | 对照组/未治疗组 | αGC-PIC纳米疫苗组 | 临床及生物学意义 |
|---|---|---|---|
| 中位生存期（天） | 19.00 天 | 36.00 天 | 生存期大幅延长近1.9倍，显著抑瘤 |
| 肿瘤微环境CD8⁺ T细胞比例 | 较低水平 | 47.50% | 特异性杀伤性T细胞大量浸润，激活免疫 |
| 骨髓来源抑制细胞（MDSC）比例 | 较高水平 | 9.70% | 显著降低免疫抑制细胞，解除免疫封锁 |
| 调节性T细胞（Treg）比例 | 较高水平 | 9.30% | 解除肿瘤微环境对杀伤细胞的强力抑制 |
| PD-L1与TGF-β表达水平 | 高表达（免疫冷状态） | 显著下调 | 全面重塑肿瘤免疫微环境，由“冷”转“热” |
αGC-PIC显著延长原位肺癌小鼠生存期及γδ T细胞耗竭对疗效的影响
研究人员通过细胞耗竭实验进一步证实：一旦耗竭小鼠体内的γδ T细胞，纳米疫苗的抗癌疗效将完全丧失（生存期骤降至16.00天），这确凿地证明了γδ T细胞在打破肺癌免疫耐药中不可替代的核心地位。
纳米疫苗对肿瘤微环境细胞群体的重塑及脾脏免疫记忆细胞的激活
此外，脾脏切除实验表明，脾脏是该疫苗激活全身抗肿瘤免疫所必需的“系统性放大枢纽”，表明肺部局部免疫启动与脾脏全身免疫应答相互联动，才能达到最佳抑瘤效果。
脾脏切除对纳米疫苗疗效的影响评估实验
居家管理与前沿疗法追踪：患者与家属该如何把握新机会？
虽然αGC-PIC纳米疫苗目前处于前沿的前临床研究阶段，尚未正式进入医院临床应用，但这一研究为免疫耐药的非小细胞肺癌患者指明了全新的方向。在日常抗癌过程与治疗决策中，患者及家属可从以下几个维度进行针对性准备：
- 定期评估免疫指标与肿瘤标本：在常规治疗期间，密切关注PD-L1表达、TMB（肿瘤基因突变负荷）以及免疫细胞状态，遇到PD-1/PD-L1治疗不耐受或耐药时，及时与主治医生沟通评估其他新型免疫疗法的临床试验资质。
- 关注γδ T细胞与纳米药物临床试验：目前基于γδ T细胞的细胞治疗及靶向纳米递送系统正处于快速临床转化期。患者可通过权威平台实时追踪全球最新的临床试验招募信息，争取一线临床入组机会。
- 注重肺部感染防护与全身营养支持：肺部免疫微环境与全身免疫状态休戚相关。保持良好的营养摄入、预防呼吸道感染与肺部炎症，有助于维持体内驻留免疫细胞的功能活跃。
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【参考文献】
[1] Chen Y, Liu L, Liu H, et al. A Lung-Targeted γδ T Cell Nanovaccine Couples Pulmonary Immune Priming to Systemic Antitumor Immunity in Non-Small Cell Lung Cancer. ACS Nano, 2026.
