铂类耐药的卵巢癌患者，后续治疗该何去何从？这是妇科肿瘤治疗中最令人棘手的困境之一。长期以来，细胞周期蛋白Cyclin E1（CCNE1）的过度表达被证实与高级别卵巢癌及子宫内膜癌的恶性程度增高、预后不良密切相关，然而此前临床上一直缺乏有效靶向干预手段。随着新型口服靶向药物INCB123667的出现，这一瓶颈终于被打破。作为一种强效且高度选择性的CDK2抑制剂，INCB123667展现出突破性的抗肿瘤活性，并已全面步入III期临床研究（MAESTRA 2），有望为铂类耐药卵巢癌患者提供更便捷、更有效的口服新选择。
早期临床试验数据亮眼：ORR达35.7%，疾病控制率超70%
在先前公布的I期临床研究（NCT05238922）1B部分中，研究人员评估了INCB123667在包含铂类耐药/难治性上皮性卵巢癌、输卵管癌及原发性腹膜癌患者中的疗效与安全性。所有入组患者此前均接受过多达4线系统性治疗，且均确认存在CCNE1基因扩增或Cyclin E1蛋白高表达，体能状态（ECOG）良好。
研究数据显示出极具前景的抗肿瘤活性：
- 肿瘤缓解情况：在接受每日100mg剂量治疗的14例患者中，客观缓解率（ORR）达到35.7%（均为部分缓解，PR），疾病控制率（DCR）高达71.4%。中位缓解持续时间（DOR）为3.6个月，中位无进展生存期（PFS）为4.5个月。
- 扩展分析数据：在50mg和100mg剂量组的合并数据（30例）中，ORR保持在33.3%，中位PFS进一步提升至5.3个月。值得注意的是，在12例有疗效响应且检测数据的患者中，11例证实存在Cyclin E1过度表达，表明Cyclin E1是精准预测该药疗效的核心生物标志物。
在安全性方面，INCB123667整体耐受性良好，未出现致命性不良反应。最常见的任意级别不良事件为恶心（55.6%）、便秘（40.0%）和贫血（37.8%）。3级及以上的不良事件发生率较低且可控，主要包括肠梗阻（6.7%）、贫血（4.4%）、疲劳（4.4%）及中性粒细胞减少（2.2%）。因不良反应导致的停药率仅为2.2%。
INCB123667早期临床疗效数据对比
| 疗效/安全性指标 | 100mg每日剂量组（n=14） | 50mg/100mg合并剂量组（n=30） |
|---|---|---|
| 客观缓解率（ORR） | 35.7% | 33.3% |
| 疾病控制率（DCR） | 71.4% | – |
| 中位无进展生存期（PFS） | 4.5个月 | 5.3个月 |
| 中位缓解持续时间（DOR） | 3.6个月 | 3.6个月 |
| 致命性不良反应（TEAE） | 0% | 0% |
III期MAESTRA 2研究全面启动：挑战传统单药化疗
鉴于I期研究的积极结果，全球III期关键性临床试验MAESTRA 2（NCT07214779）已正式开启，旨在直接对比INCB123667与研究者选择的传统化疗方案在Cyclin E1高表达铂耐药卵巢癌患者中的胜负。
研究的关键设计特点如下：
- 目标人群：年龄满18岁、既往接受过1-4线系统治疗的高级别浆液性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者。患者须经免疫组化确认存在Cyclin E1过度表达。
- 标准前置治疗：既往无禁忌症者需接受过贝伐珠单抗（安维汀, Bevacizumab）；若叶酸受体α（FRα）阳性，则需接受过索米妥昔单抗（爱拉赫, Mirvetuximab soravtansine-gynx）。
- 对照组化疗选择：患者按1:1随机分组，对照组化疗方案包括每周紫杉醇（泰素, Paclitaxel）、脂质体阿霉素、吉西他滨（健择, Gemcitabine）或拓扑替康（欣泽, Topotecan）。
- 主要终点：由盲态独立中央审查（BICR）评估的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。
口服优势与联合治疗潜力：开启抗癌新格局
圣路易斯华盛顿大学妇科肿瘤学临床研究主任Premal H. Thaker教授指出：“CDK2抑制剂具备真正的临床价值，因为它是口服药物。在有选择的情况下，患者更青睐口服给药，而目前我们在这类患者中可用的口服方案并不多。”
此外，专家指出CDK2抑制剂未来展现出广阔的联合用药前景：
- 克服CDK4/6耐药：由于作用于细胞周期的不同节点，CDK2抑制剂有望解决其他靶向药耐药后的疾病进展问题。
- 增效免疫治疗：结合PD-L1抑制剂等免疫疗法，可能产生机制互补的协同抗肿瘤效应。
- 口服维持治疗：与PARP抑制剂联合，可阻断DNA复制与修复，成为一种无需频繁前往医院静脉输液的优质口服维持治疗策略。
药物可及性与MedFind患者服务
目前，INCB123667正处于全球多中心III期临床试验阶段，尚未在国内外正式上市。对于面临铂类耐药、传统化疗方案匮乏的卵巢癌患者而言，及时了解全球前沿药物进展、评估临床试验入组资格至关重要。
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【参考文献】
1. Damian S, Lorusso D, Simonelli M, et al. Safety and preliminary efficacy from a phase 1 study of INCB123667, a selective CDK2 inhibitor, in patients with advanced platinum-resistant and refractory ovarian cancer (OC). J Clin Oncol. 2025;43(suppl 16):5514.
2. A study of INCB123667 in participants with platinum-resistant ovarian cancer with cyclin E1 overexpression (MAESTRA 1). ClinicalTrials.gov. Updated July 6, 2026. https://clinicaltrials.gov/study/NCT07023627
3. Study to evaluate INCB123667 versus investigator’s choice of chemotherapy in participants with platinum-resistant ovarian cancer with cyclin E1 overexpression (MAESTRA 2). ClinicalTrials.gov. Updated July 6, 2026. https://clinicaltrials.gov/study/NCT07214779
4. Kristeleit R, Hasegawa K, Lorusso D, et al. A phase 3, randomized, open-label study of INCB123667 versus investigator’s choice of chemotherapy in patients with platinum-resistant ovarian cancer with cyclin E1 overexpression (MAESTRA 2, ENGOT-OV95, GOG-3137). J Clin Oncol. 2026;44(suppl 16):TPS5642.
