晚期微卫星稳定（MSS）型结直肠癌耐药后缺乏有效的治疗方案，传统免疫治疗难以突破怎么办？在结直肠癌领域，超过85%的转移性患者属于微卫星稳定（MSS）型，这类肿瘤因免疫原性极低被称为“冷肿瘤”，既往单用或联合PD-1/PD-L1抑制剂的响应率几近于零。在2026年欧洲肿瘤内科学会胃肠道肿瘤大会（ESMO GI 2026）上，新型双免疫联合方案——Fc增强型抗CTLA-4单抗Botensilimab联合抗PD-1单抗Balstilimab公布了Phase 1b C-800-01临床试验的扩展随访数据，为无活动性肝转移的难治性MSS转移性结直肠癌（mCRC）患者带来了前所未有的长期生存希望。
3年生存率高达33%：C-800-01临床研究核心数据解读
在该项评价Botensilimab联合或不联合Balstilimab治疗晚期实体瘤的1b期试验中，共有123名无活动性肝转移的MSS型转移性结直肠癌患者纳入分析。这些患者此前中位数已接受过3线系统性治疗，67%的患者接受过至少3线治疗，15%曾接受过抗PD-(L)1或抗CTLA-4治疗，30%接受过至少一种后线靶向或化疗方案。
研究数据显示，Botensilimab联合Balstilimab展现出了极具吸引力的长效生存获益：中位总生存期（OS）达到21.2个月，24个月生存率为41%，而3年总生存率高达33%。Kaplan-Meier生存曲线在两年后呈现明显的平台期，预示着部分患者实现了长期的病情控制。此外，经确认的客观缓解率（ORR）为21%（包含3例完全缓解CR和23例部分缓解PR），中位缓解持续时间（DoR）尚未达到（范围从1.9个月至37.4+个月）。在最后一次随访时，有17%的患者（n=21）依然存活且停止了所有系统性抗肿瘤治疗，部分患者维持无治疗生存或无进展状态超过两年。
针对既往接受过瑞戈非尼（拜万戈, Regorafenib）、曲氟尿苷替匹嘧啶（朗斯弗, Trifluridine/tipiracil）（联合或不联合贝伐珠单抗（安维汀, Bevacizumab））或呋喹替尼（爱优特, Fruquintinib）的37名极后线患者进行的事后分析显示，该联合方案仍实现了22%的确认ORR，中位OS达16.2个月，3年生存率达30%，24周临床获益率为27%。
| 治疗方案/疗法类别 | 人群特征 | 中位总生存期（mOS） | 3年生存率 | 客观缓解率（ORR） |
|---|---|---|---|---|
| Botensilimab + Balstilimab（C-800-01全组） | 无活动性肝转移MSS mCRC（n=123） | 21.2个月 | 33% | 21% |
| Botensilimab + Balstilimab（极后线亚组） | 既往接受过瑞戈非尼/曲氟尿苷替匹嘧啶/呋喹替尼等（n=37） | 16.2个月 | 30% | 22% |
| 传统后线标准疗法（靶向/化疗） | 难治性MSS mCRC历史对照数据 | 10.0 – 14.0个月 | 极低/未报道 | 1% – 4% |
破解冷肿瘤难题：BOT联合BAL方案的作用机制
为什么Botensilimab联合Balstilimab能够在传统的免疫冷肿瘤中取得突破？关键在于Botensilimab独特的光谱抗肿瘤作用机制。Botensilimab是一款新一代Fc增强型抗CTLA-4单克隆抗体。与第一代CTLA-4抑制剂不同，其通过Fc端的工程化改变，显著增强了对肿瘤微环境中调节性T细胞（Treg细胞）的清除能力，同时更有效地激活髓系细胞（如树突状细胞和巨噬细胞），从而重新激活固有免疫与适应性免疫响应。
Balstilimab则是一款全人源抗PD-1单克隆抗体，已在900多例涵盖多种肿瘤类型的患者中验证了安全性与活性。当Botensilimab解除肿瘤微环境中的免疫抑制屏障后，Balstilimab进一步阻断PD-1/PD-L1通路，形成双重免疫协同打击，使得原本不响应免疫治疗的MSS型结直肠癌转化为具有免疫应答的“热肿瘤”。
安全性特征与居家管理：免疫相关不良反应的应对策略
随着随访时间的延长，Botensilimab联合Balstilimab未发现新的安全信号，且未发生治疗相关死亡事件。最常见发生的免疫相关不良反应为免疫介导的腹泻与肠炎（发生率为42%，3级及以上发生率为15%）。在所有发生腹泻/肠炎的患者中，98%的病例得到了缓解，从中位发生到缓解的时间仅为14天。
值得注意的是，在3期临床研究选定的剂量方案（Botensilimab 1 mg/kg 每6周一次 + Balstilimab 3 mg/kg 每2周一次）中，耐受性较2 mg/kg组得到明显改善，免疫介导腹泻/肠炎发生率下降至27%（3级及以上仅为10%）。
针对双免疫治疗过程中的居家安全管理，患者与家属需注意以下事项：
- 消化道症状监测：治疗期间应密切记录每日排便次数与粪便性状。若出现每日排便次数较基础增加3-4次以上、伴有腹痛或血便，应及时联系主治医师。
- 阶梯化药物干预：出现轻度腹泻时，需遵医嘱使用止泻药物，并补充水与电解质；若进展至2级或以上免疫性肠炎，需在医生指导下尽早使用糖皮质激素（如泼尼松）进行免疫抑制治疗。
- 饮食与营养调理：发作期应选择低纤维、低脂、无刺激易消化的温和食物，避免高糖、高脂及乳制品，保证充足的水分摄入以防脱水。
监管研发进展与全球药物可及性现状
在后续的随机开放标签2期试验（NCT05608044）中，Botensilimab（75 mg）联合Balstilimab在无活动性肝转移MSS mCRC患者中展现了19.4%的ORR和6个月高达90%的OS率，验证了1b期的疗效趋势。
在2024年与美国FDA举行的2期结束会议上，FDA建议暂不通过加速批准途径申请上市，原因在于FDA认为单臂或2期的ORR指标可能无法完全确切预测生存获益。基于此沟通，研发方Agenus与FDA就3期临床试验设计达成一致。目前，全球多中心3期临床试验（BATTMAN研究）正在积极推进中，该研究旨在对比Botensilimab联合Balstilimab联合最佳支持治疗（BSC）与对照组单纯最佳支持治疗在难治性MSS/pMMR转移性结直肠癌患者中的确切疗效。
目前，Botensilimab和Balstilimab在全球范围内均处于临床试验研究阶段，尚未在任何国家或地区正式批准上市。对于国内面临后线耐药的MSS型结直肠癌患者而言，获取此类全球前沿双免疫治疗方案依然存在一定的信息与路径壁垒。
MedFind 助力结直肠癌患者破局抗癌难题
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【参考文献】
1. Schlechter BL, et al. Botensilimab Plus Balstilimab Yields 33% OS Rate at 3 years in MSS mCRC. Presented at: ESMO Gastrointestinal Cancers Congress 2026.
2. Agenus Inc. Announces Regulatory Updates and Clinical Trial Progress for Botensilimab/Balstilimab Combination in Refractory MSS mCRC. Press Release, 2024.
