不适合移植的初诊多发性骨髓瘤患者，究竟该选择传统的三药方案，还是升级为含CD38单抗的四药联合方案？随着抗癌药物研发的日新月异，以达雷妥尤单抗（兆珂, Daratumumab）和艾沙妥昔单抗（赛可益, Isatuximab）为核心的抗CD38单克隆抗体方案，正全面重塑多发性骨髓瘤的一线治疗格局。然而，面对个体化的身体状况、药物可及性、副作用管理以及治疗减量（降阶）时机，患者和家属往往面临诸多困惑。本文将结合最新公布的三期临床试验数据，深入剖析四药与三药方案的利弊，并为您梳理前沿治疗与居家管理的全面指南。
真实病例视角：高龄与伴随疾病患者的初诊挑战
在临床实践中，初诊多发性骨髓瘤（NDMM）患者往往伴有复杂的临床症状。例如，一位77岁的老年女性患者，因持续性疲劳、食欲不振及加重的背痛就诊。检查显示其存在多发性骨痛、T12椎体轻度压缩性骨折、血清肌酐升高（2.1 mg/dL）、高钙血症（11.2 mg/dL）以及轻度外周神经病变。骨髓穿刺显示克隆性浆细胞占比高达52%，且伴有1q增益（Gain 1q）高危细胞遗传学异常，ECOG体力状态评分为2分。
对于此类高龄、伴有肾功能不全及高钙血症且不适合进行自血干细胞移植（ASCT）的患者，临床急需快速控制疾病。在实际用药中，由于来那度胺（瑞复美, Lenalidomide）等口服免疫调节剂的获取可能需要数天至数周，临床医生常选择先进行输液降钙、护肾，并尽早启动基于硼替佐米（万珂, Bortezomib）的诱导方案进行过渡，待患者肾功能和血钙指标平稳后再全量引入来那度胺，以实现安全且高效的疾病控制。
经典三药方案标杆：MAIA研究的长远生存获益
在三药联合治疗领域，MAIA研究确立了达雷妥尤单抗联合来那度胺和地塞米松（Dara-Rd方案）在不适合移植初诊患者中的基石地位。最新长期随访数据显示，在中位随访64.5个月时：
- 无进展生存期（PFS）：Dara-Rd组的中位PFS达到了惊人的61.9个月，显著优于传统Rd方案的34.4个月。
- 总生存期（OS）：Dara-Rd组的5年预计OS率达到66.6%，而Rd组为53.6%。
- 客观缓解率（ORR）：Dara-Rd组达到92.9%，远高于Rd组的81.6%。
亚组分析进一步证实，无论患者年龄大小（包括75岁以上高龄患者），都能从Dara-Rd三药方案中持续获益。在居家管理中，对于高龄或体弱患者，主动适度调整来那度胺和地塞米松的剂量，能够大幅降低不良反应发生率，从而确保长期用药的耐受性。
四药联合时代突破：CEPHEUS与IMROZ研究数据对比
为了追求更深度的缓解，四药联合方案（CD38单抗 + 蛋白酶体抑制剂 + 免疫调节剂 + 地塞米松）逐渐走向一线舞台。CEPHEUS研究与IMROZ研究分别评估了四药方案在不适合或延迟移植患者中的卓越疗效。
CEPHEUS研究对比了Dara-VRd（达雷妥尤单抗 + 硼替佐米 + 来那度胺 + 地塞米松）与传统VRd方案。结果显示，Dara-VRd组的微小残留病（MRD）阴性率达到60.9%（对照组为39.4%），持续12个月以上的MRD阴性率更是达到了48.7%（对照组为26.3%），中位PFS尚未达到。
IMROZ研究则探讨了Isa-VRd（艾沙妥昔单抗 + 硼替佐米 + 来那度胺 + 地塞米松）四药方案的价值。中位随访59.7个月的数据表明，Isa-VRd组的严格完全缓解（CR）或更好缓解率达到75%（对照组为64%）。值得注意的是，尽管在衰弱的老年患者中，四药方案的缓解深度较轻壮年患者有所降低，但其PFS的获益依然非常明确。
下表对比了当前主流一线与二线突破性研究的核心数据：
| 研究名称 | 治疗方案组合 | 中位PFS / 36个月PFS率 | 深度缓解指标（MRD/CR） |
|---|---|---|---|
| MAIA研究 | Dara-Rd vs Rd | 61.9个月 vs 34.4个月 | ORR: 92.9% vs 81.6% |
| CEPHEUS研究 | Dara-VRd vs VRd | 未达到 vs 52.6个月 | MRD阴性率: 60.9% vs 39.4% |
| IMROZ研究 | Isa-VRd vs VRd | 四药组PFS显著延长 | CR及以上率: 75% vs 64% |
| MajesTEC-3研究（二线/复发） | 特立妥单抗 + 达雷妥尤单抗 vs 医生选择方案 | 36个月PFS率: 83.4% vs ~30% | 36个月缓解持续率: 88.4% |
治疗降阶与MRD监控：阴性后可以停药或减量吗？
获得深度缓解后，患者最关心的问题莫过于“能否减少用药频次甚至停药”。目前的临床共识认为，虽然MRD阴性是预后良好的强有力指标，但在缺乏大型随机临床试验最终确证前，盲目停药存在相当复发风险。
对于伴有1q增益等高危细胞遗传学异常的患者， MASTER等临床研究经验提示，即使达到了MRD阴性，过早进行治疗降阶仍可能导致快速复发。因此，专家建议高危患者应坚持双药或含CD38单抗的维持治疗。对于普通风险患者，持续确认MRD阴性满3年或以上，方可在专业医生指导下探讨风险可控的个体化减量策略。
复发难治新希望：MajesTEC-3研究揭示前沿二线选择
如果一线治疗后出现复发或进展，后线治疗该如何布局？MajesTEC-3研究为既往接受过蛋白酶体抑制剂和来那度胺治疗的复发难治性多发性骨髓瘤患者带来了革命性突破。该研究评估了双特异性抗体特立妥单抗（泰立珂, Teclistamab）联合皮下注射达雷妥尤单抗的疗效。
在中位随访34.5个月时，特立妥单抗联合达雷妥尤单抗组的36个月PFS率高达83.4%，而对照组（医生选择的DPd方案，即包含泊马度胺（Pomalidomide）或DVd方案）仅为约30%；36个月OS率更是达到了83.3%。这种全新的双抗联合单抗方案展示出了极具前景的疗效平台期，为复发患者提供了持久缓解的强有力武器。
居家管理与药物可及性方案
无论选择何种方案，积极管理药物副作用都是保证疗效的关键。使用含抗CD38单抗（如达雷妥尤单抗或艾沙妥昔单抗）的方案时，由于呼吸道感染及中性粒细胞减少的风险有所增加，患者在居家期间应做到以下几点：
- 预防感染：定期进行血常规监测，必要时遵医嘱注射粒细胞集落刺激因子（G-CSF）。在医生指导下可预防性使用抗病毒及抗肺炎药物，对于反复感染者，可补充静脉用免疫球蛋白（IVIG）。
- 给药便利性提升：目前，皮下给药剂型如达雷妥尤单抗皮下注射剂（兆珂速, Daratumumab and hyaluronidase-fihj）以及创新的穿戴式泵送给药系统（OBI）正逐步普及，极大地缩短了患者在医院输液排队的时间。
- 应对获取难题：在全球范围内，部分前沿药物或特定给药剂型在中国大陆的上市进度可能存在时差，或者面临医保报销限制及高昂费用等问题。
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【参考文献】
1. Facon T, Moreau P, Weisel K, et al. Daratumumab/lenalidomide/dexamethasone in transplant-ineligible newly diagnosed myeloma: MAIA long-term outcomes. Leukemia. 2025;39(4):942-950.
2. Usmani SZ, Facon T, Hungria V, et al. Daratumumab plus bortezomib, lenalidomide and dexamethasone for transplant-ineligible or transplant-deferred newly diagnosed multiple myeloma: the randomized phase 3 CEPHEUS trial. Nat Med. 2025;31(4):1195-1202.
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