癌症患者在使用免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1或CTLA-4抑制剂）治疗过程中，最担心的莫过于“耐药”或“疗效不佳”。原本有效的药物为何会逐渐失效？对免疫治疗不敏感的“冷肿瘤”又该如何变成“热肿瘤”？中国工程院院士、山东第一医科大学附属肿瘤医院院长于金明院士带领的放射免疫团队，在国际权威期刊《美国国家科学院院刊》（PNAS）与《癌症研究》（Cancer Research）同月发表两项重磅研究，首次揭示了破解肿瘤免疫耐药与提升免疫治疗疗效的两大全新机制，为癌症患者带来了破局之策。
如何逆转免疫耐药？靶向PKC-XIAP信号轴让肿瘤重新应答
在免疫治疗耐药的肿瘤中，癌细胞往往会通过多种途径实现“免疫逃逸”。于金明院士团队发表于PNAS的研究发现，蛋白激酶C（PKC）与核心节点蛋白XIAP构成的信号轴，是驱动肿瘤免疫逃逸与耐药的关键因素。
PKC-XIAP信号轴调控肿瘤免疫微环境机制
研究表明，在非小细胞肺癌患者中，“基于底物的PKC活性”比单纯的蛋白表达量更能精确预测不良预后与免疫耐药状态。从分子机制来看，PKC能够直接磷酸化XIAP蛋白的Ser87位点并稳定其表达。当使用PKC抑制剂阻断该通路后，可触发三重抗癌效应：
- 解除免疫抑制：促进GSDME依赖的免疫原性细胞死亡，释放免疫激活信号；
- 招募免疫细胞：稳定PTEN并抑制相关信号通路，促进CCL4因子分泌，吸引CD8⁺ T细胞向肿瘤内部浸润；
- 降解PD-L1：促进肿瘤细胞表面PD-L1蛋白的泛素化与降解，削弱其逃避免疫打击的能力。
PKC抑制剂联合免疫治疗协同逆转耐药实验数据
在多种耐药模型中，“PKC抑制剂+抗CTLA-4抗体”联合治疗展现出显著的协同效应，能有效降低抑制性调节性T细胞（Tregs）的作用，恢复CD8⁺ T细胞的杀伤功能，使耐药肿瘤恢复对免疫治疗的敏感性。
如何把“冷肿瘤”变“热”？抑制DGAT1诱导铁死亡开辟新赛道
除了逆转耐药，如何提高免疫治疗在难治性肿瘤中的响应率也是临床重点。于金明院士团队发表于《Cancer Research》的研究显示，靶向甘油三酯合成关键酶DGAT1，可以有效诱导肿瘤细胞发生“铁死亡”，将不回应免疫治疗的“冷肿瘤”转化为敏感的“热肿瘤”。
泛癌种队列中DGAT1低表达与患者生存改善的关联
研究团队分析TCGA泛癌数据及多个黑色素瘤临床队列发现，在黑色素瘤、乳腺癌、肺鳞癌和结肠腺癌中，DGAT1表达较低的患者总生存期显著更优。当抑制DGAT1时，肿瘤细胞内部脂质储存受阻，多不饱和脂肪酸大量积累并引发脂质过氧化，同时损伤线粒体膜并消耗谷胱甘肽，最终导致GPX4蛋白降解，触发癌细胞“铁死亡”。
靶向DGAT1诱导铁死亡与损伤线粒体机制
在黑色素瘤、结肠癌及乳腺癌模型中，利用药物PF-04620110或Pradigastat抑制DGAT1，能显著增强抗PD-1抗体的疗效，促使肿瘤消退并延长生存期。研究还发现，联合使用铁死亡激动剂RSL3可进一步放大疗效，而铁死亡抑制剂铁抑素-1（Ferrostatin-1）则会部分抵消该效应，证实了铁死亡机制的核心作用。
DGAT1抑制与免疫联合治疗增效数据
两大免疫前沿策略对比与临床转化前景
为了让患者及家属更清晰地了解这两项重磅突破的异同与临床应用价值，以下汇总了两种新策略的核心机制与转化优势：
| 攻坚维度 | 策略一：逆转免疫耐药 | 策略二：提升免疫响应（冷转热） |
|---|---|---|
| 核心靶点 | PKC – XIAP 信号轴 | DGAT1（甘油三酯合成酶） |
| 主要机制 | 降解PD-L1、解除免疫抑制、促进T细胞浸润 | 诱导脂质过氧化与铁死亡，激活免疫微环境 |
| 联合方案 | PKC抑制剂 + 抗CTLA-4抗体 | DGAT1抑制剂（如Pradigastat） + 抗PD-1抗体 |
| 适用场景 | 非小细胞肺癌等免疫治疗耐药/复发患者 | 黑色素瘤、乳腺癌、结肠癌等免疫不敏感“冷肿瘤” |
| 转化优势 | 阻断激酶网络，从根本上重构免疫微环境 | Pradigastat等药物已有临床研发基础，具备老药新用潜力 |
患者居家管理与前沿药物可及性指南
虽然PKC抑制剂与DGAT1抑制剂的联合方案主要处于临床前及临床试验转化阶段，但对于正在接受或计划接受免疫治疗的癌症患者，日常护理与前沿药物获悉同样关键：
- 副作用早期识别与管理：免疫联合治疗可能带来免疫相关不良反应（如皮疹、肠炎、肝炎等）。患者居家期间应密切监测体温、皮肤状况及排便频率，出现异常需及时与主治医生沟通。
- 营养与代谢调节：脂质代谢与免疫疗效密切相关，患者应在营养师指导下均衡饮食，避免盲目大补或过度节食，保持良好的线粒体与代谢功能。
- 关注老药新用与临床试验：如Pradigastat等DGAT1抑制剂在代谢疾病领域已有较多研究，未来随着临床转化的推进，有望迅速进入肿瘤联合治疗临床试验。
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【参考文献】
[1] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42234523/
[2] https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-25-0840
