晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC）患者在一线治疗中遇到严重毒副作用无法耐受该怎么办？传统的Nectin-4靶向抗体偶联药物（ADC）虽有成效，但高达30%的患者因皮肤毒性等3级以上不良反应不得不被迫中断治疗。在2026年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，Duravelo-2这项全球二/三期研究公布的中期分析结果显示，新型Nectin-4靶向双环肽偶联药物Zelenectide pevedotin（BT8009）联合帕博利珠单抗（可瑞达, Pembrolizumab）的一线优化给药方案，实现了57.7%的客观缓解率（ORR）与30.8%的高完全缓解率（CR），同时大幅降低了严重皮毒性与停药率，为晚期患者带来了极具前景的高耐受性一线诊疗新选择。
传统ADC副作用大，新型双环肽偶联药物破解耐受难题
在晚期尿路上皮癌的一线诊疗中，许多患者特别是对顺铂不耐受的群体，常常因为传统ADC药物带来的严重毒性而无法按计划完成全程治疗。传统的Nectin-4靶向ADC药物普遍存在较高的3级及以上皮肤毒性反应，导致近三成患者因无法承受的不良事件而终止用药。
为了解决这一临床痛点，Zelenectide pevedotin应运而生。它是一种分子量仅为4.2 kDa的合成双环肽，通过可切割的肽链连接子结合细胞毒性载荷一甲基澳瑞他汀E（MMAE）。这种独特的双环肽偶联结构（Bicycle Drug Conjugate, BDC）赋予了其极快的肿瘤组织穿透能力，同时在体内的系统性清除效率极高。这种快速清除机制极大地减少了药物在正常组织中的暴露，理论上降低了脱靶毒性，从而在保障强大抗肿瘤活性的同时显著提升了药物的安全耐受性。
Duravelo-2临床研究：精准优化剂量与一线治疗方案设计
基于早期1/2期Duravelo-1研究扩展队列中确证的50%客观缓解率，研究团队开展了全球、开放标签、随机适应性设计的大型2/3期Duravelo-2研究（NCT06225596），旨在进一步优化联合帕博利珠单抗的一线剂量。
该研究纳入了既往未接受过系统治疗的肾盂、输尿管、膀胱或尿道局部晚期或转移性尿路上皮癌成年患者（eGFR ≥ 30 mL/min且ECOG评分 ≤ 2分）。在队列1中，患者按顺铂耐受性、肝转移情况及ECOG评分分层，以1:1:1随机分配至三组：
- 6 mg/m²优化剂量组：每21天周期第1、8天给予Zelenectide pevedotin 6 mg/m²，第1天给予帕博利珠单抗 200 mg；
- 5 mg/m²对照剂量组：每21天周期第1、8、15天给予Zelenectide pevedotin 5 mg/m²，第1天给予帕博利珠单抗 200 mg；
- 标准化疗组：接受标准含铂化疗方案。
疗效与安全性数据对比：6 mg/m²方案展现卓越收益风险比
截至2025年7月23日数据截止（中位随访7.0个月），6 mg/m²与5 mg/m²剂量组基线特征均衡。在6 mg/m²组（中位年龄68岁，66.7%为男性，83.3%存在转移性病变，66.7%为顺铂不耐受），研究展现出了突出的临床缩瘤疗效与极佳的耐受性。
| 临床指标/评估维度 | 6 mg/m² 方案（第1、8天） | 5 mg/m² 方案（第1、8、15天） |
|---|---|---|
| 可评估疗效分析人数（n） | 26人 | 29人 |
| 客观缓解率（ORR） | 57.7%（95% CI: 36.9%-76.6%） | 55.2%（95% CI: 35.7%-73.6%） |
| 完全缓解率（CR） | 30.8% | 24.1% |
| 部分缓解率（PR） | 26.9% | 31.0% |
| 疾病稳定（SD）/ 进展（PD） | 19.2% / 15.4% | – |
| 3级及以上紧急不良事件（TEAE） | 60.0% | 66.7% |
| 因药物相关不良事件停药率 | 3.3%（仅1例） | 16.7%（5例） |
| 相对剂量强度中位数 | 97.0% | – |
数据表明，6 mg/m²方案不仅完全缓解率高达30.8%，且因不良事件导致的停药率大幅降低至3.3%（5 mg/m²组高达16.7%），极大保证了治疗的连贯性与剂量强度。
毒副反应居家管理与安全性特征深度解析
在临床关注的不良反应方面，6 mg/m²组整体毒性偏低且轻微易控：
- 周围神经病变：发生率为36.7%，其中3级及以上仅占3.3%；
- 皮肤反应：发生率为16.7%，且未出现任何3级及以上严重的皮肤毒性；
- 眼部疾病：发生率为10.0%，均为轻度（无3级及以上）；
- 高血糖与重症皮毒性：研究中未观察到高血糖事件，也未发生史蒂文斯-约翰逊综合征（SJS）或中毒性表皮坏死松解症（TEN）等致命性重症皮疹。
在患者居家护理期间，若出现手足麻木等周围神经病变早况，应及时告知主治医师评估调整；对于轻度皮疹或眼部干涩，可通过遵医嘱使用保湿剂或人工泪液进行对症调理，避免擅自停药。
全球药物可及性现状与抗癌服务支持
目前，Zelenectide pevedotin联合免疫治疗处于全球关键临床试验阶段，尚未在中国大陆正式批准上市。对于难以耐受传统ADC高毒性、亟需一线突破性疗法的晚期尿路上皮癌患者而言，获取全球前沿抗癌资讯与海外药物渠道显得尤为迫切。
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【参考文献】
1. Loriot Y, et al. Interim analysis results from Duravelo-2: Zelenectide pevedotin (zele; BT8009) + pembrolizumab in patients (pts) with previously untreated locally advanced/metastatic urothelial carcinoma (la/mUC). J Clin Oncol. 44, 2026 (suppl 16; abstr 4516). doi: 10.1200/JCO.2026.44.16_suppl.4516
2. Giannatempo P, et al. Phase 1/2 Duravelo-1 study: Preliminary results of nectin-4–targeting zelenectide pevedotin (BT8009) plus pembrolizumab in previously untreated, cisplatin-ineligible patients with locally advanced or metastatic urothelial cancer. J Clin Oncol. 43, 45674567(2025). doi: 10.1200/JCO.2025.43.16_suppl.4567
