晚期鳞状非小细胞肺癌（sqNSCLC）患者一线治疗耐药后怎么办？是否存在比现有PD-1单抗更优的治疗选择？在2026年ASCO年会上公布并在《柳叶刀》（The Lancet）同步发表的III期HARMONi-6研究（NCT05840016）中期总生存（OS）分析给出了明确答案。研究表明，依沃西单抗（依达方, Ivonescimab）联合化疗相比替雷利珠单抗（百泽安, Tislelizumab）联合化疗，在初治晚期肺鳞癌患者中展现出显著的总生存期延长与死亡风险下降，成功实现了无进展生存期（PFS）与总生存期（OS）的双重突破。
HARMONi-6研究设计：双抗对比单抗的头对头硬核较量
HARMONi-6是一项在中国50个研究中心开展的多中心、随机、双盲、对照III期临床试验。研究旨在评估双特异性抗体依沃西单抗（PD-1/VEGF双抗）对比常用PD-1单抗替雷利珠单抗联合化疗在晚期肺鳞癌一线治疗中的疗效与安全性。
研究共招募了532例未经治疗的IIIB-IV期不可切除晚期鳞状非小细胞肺癌患者，且均无EGFR突变或ALK融合。患者按1:1随机分配至两组：
- 依沃西单抗组（266例）：依沃西单抗（20 mg/kg）+ 紫杉醇（泰素, Paclitaxel）（175 mg/m²）+ 卡铂（伯尔定, Carboplatin）（AUC 5），每3周给药1次，共4个周期；随后使用依沃西单抗单药维持治疗，最长达24个月。
- 替雷利珠单抗组（266例）：替雷利珠单抗（200 mg）+ 紫杉醇（175 mg/m²）+ 卡铂（AUC 5），每3周给药1次，共4个周期；随后使用替雷利珠单抗单药维持治疗，最长达24个月。
生存期突破：PFS与OS双获益的数据解读
截至2026年2月27日，中位随访时间为21.36个月。数据分析显示，依沃西单抗联合化疗在OS和PFS上均取得了具有统计学意义和临床显著性的显著改善。
| 疗效评估指标 | 依沃西单抗 + 化疗组 (N=266) | 替雷利珠单抗 + 化疗组 (N=266) | 获益差异 / 风险比 (HR) |
|---|---|---|---|
| 中位总生存期 (OS) | 27.89个月 | 23.69个月 | HR 0.66 (死亡风险降低34%, P=0.0017) |
| 12个月 OS 率 | 78.9% | 72.2% | 提高 6.7% |
| 24个月 OS 率 | 64.7% | 48.6% | 提高 16.1% |
| 中位无进展生存期 (PFS) | 11.14个月 | 6.90个月 | HR 0.60 (疾病进展风险降低40%, P<0.0001) |
上海交通大学医学院附属胸科医院肺癌诊治中心主任陆舜教授表示：“HARMONi-6是首个通过预设假设检验在肺鳞癌中取得OS和PFS双重成功的临床研究，支持将依沃西单抗联合化疗作为中国晚期鳞状非小细胞肺癌一线治疗的新标准。”
全人群与不同PD-L1表达亚组的获益一致性
深入分析亚组数据可见，依沃西单抗的生存获益具有高度的一致性，不受年龄、性别、ECOG评分、肿瘤分期及脑转移状态的影响。无论患者的PD-L1表达水平如何，均能从依沃西单抗联合方案中获益：
- PD-L1 TPS < 1% 阴性人群：死亡风险降低36%（HR = 0.64, 95% CI: 0.43-0.96）。
- PD-L1 TPS ≥ 1% 阳性人群：死亡风险降低32%（HR = 0.68, 95% CI: 0.46-0.99）。其中TPS 1%-49%人群HR为0.76，TPS ≥ 50%人群HR为0.64。
这一结果打破了传统免疫治疗在PD-L1低表达或阴性患者中疗效有限的瓶颈，展现了PD-1/VEGF双抗独特的抗肿瘤协同作用。
安全性特征与居家副作用管理指南
在安全性方面，依沃西单抗联合化疗表现出与已知作用机制一致且整体可控的安全特征。两组治疗相关不良反应（TRAEs）发生率均为99.2%。依沃西单抗组3级及以上TRAEs发生率为69.2%，替雷利珠单抗组为58.9%；因TRAE导致停药的比例两组均维持在较低水平（5.3% vs 4.5%）。
1. 血液学毒性应对
常见的不良反应主要来自化疗骨架，最常见为贫血（依沃西单抗组57.1% vs 替雷利珠单抗组60.8%）和中性粒细胞减少症（47.0% vs 44.5%）。患者在治疗期间应定期复查血常规，必要时在医生指导下使用升白针或纠正贫血药物。
2. VEGF靶点相关不良反应应对
由于依沃西单抗具备抗VEGF作用，与血管生成相关的不良反应发生率略高于纯免疫单抗组，但绝大多数为1-2级轻中度副作用：
- 蛋白尿（42.5% vs 12.8%）：建议患者每周期治疗前常规检测尿常规。若出现泡沫尿或蛋白尿，遵医嘱进行24小时尿蛋白定量评估。
- 出血（24.8% vs 12.1%）：多为轻度鼻衄或牙龈出血。居家期间避免剧烈抠鼻、使用软毛牙刷。若出现大量咯血或黑便应立即就医。
- 高血压（14.7% vs 5.7%）：患者应每日监测血压，必要时在医师指导下使用降压药物控制。
全球药物可及性与MedFind抗癌支持
目前，依沃西单抗已在中国获批相关适应症，为广大肺癌患者带来了全新的一线治疗选择。与此同时，评估依沃西单抗联合化疗对比帕博利珠单抗（可瑞达, Pembrolizumab）联合化疗一线治疗晚期肺癌的全球多中心III期临床试验HARMONi-3（NCT05899608）正在积极推进中，标志着这一中国原创新药正逐步走向国际舞台。
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【参考文献】
1. Zhiwei C, Yang F, Luo Y, et al. Ivonescimab plus chemotherapy versus tislelizumab plus chemotherapy in previously untreated advanced squamous non–small cell lung cancer: overall survival results of the phase 3 HARMONi-6 trial. J Clin Oncol. 2026;44(suppl 17):LBA4.
2. Lu S, Liu B, Luo Y, et al. Ivonescimab plus chemotherapy versus tislelizumab plus chemotherapy in advanced squamous non-small-cell lung cancer (HARMONi-6): interim overall survival analysis of a randomised, double-blind, phase 3 trial in China. Lancet. Published online May 31, 2026.
3. Lu S, Yang F, Jiang Z, et al. Phase III study of ivonescimab plus chemotherapy versus tislelizumab plus chemotherapy as first-line treatment for advanced squamous non-small cell lung cancer (HARMONi-6). Ann Oncol. 2025;36(suppl 2):S1613.
