确诊非小细胞肺癌，面对复杂的放化疗方案一头雾水？发生了免疫耐药，难道真的无药可医？随着医学的突飞猛进，非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗已经迈入了免疫治疗的黄金时代。2026年4月29日，广东省人民医院钟文昭教授团队在《Journal of Hematology & Oncology》发表重磅综述，系统梳理了免疫治疗从晚期一线到围手术期的革命性突破，为广大肺癌患者指明了生存新通路。
图 钟文昭教授团队在JHO上发表的研究成果封面
晚期NSCLC一线免疫治疗：单药、联合还是双靶？
对于无EGFR、ALK等驱动基因突变的晚期非小细胞肺癌患者，一线治疗方案的选择至关重要。临床上通常根据PD-L1的表达水平来进行精准分流：
- PD-L1高表达（≥50%）患者：单药免疫治疗是目前的金标准。经典研究KEYNOTE-024证实，与传统化疗相比，使用帕博利珠单抗（可瑞达, Pembrolizumab）的一线患者中位总生存期（OS）从13.4个月大幅延长至26.3个月，5年OS率达到了惊人的31.9%。此外，阿替利珠单抗（泰圣奇, Atezolizumab）和西米普利单抗（Cemiplimab）也展现出强大的单药控制力。
- PD-L1低表达或不表达（<50%）患者：免疫联合化疗则是更优选。KEYNOTE-189和IMpower130等研究明确指出，无论患者PD-L1表达如何，免疫联合化疗都能显著改善无进展生存期（PFS）和OS，带来化疗无法企及的生存获益。
- 拒绝化疗患者的“去化疗”选择：双免疫联合方案，如纳武利尤单抗（欧狄沃, Nivolumab）联合伊匹木单抗（逸沃, Ipilimumab）（双免疫“O+Y”方案）。CheckMate 227研究显示，对于PD-L1≥1%的患者，该方案的中位OS达到17.1个月，优于单纯化疗组。
- 非鳞癌患者的四药联合方案：对于非鳞癌患者，免疫联合抗血管生成药物展示出卓越疗效。IMpower150研究证实的ABCP方案（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（安维汀, Bevacizumab）+卡铂+紫杉醇）已获美国FDA批准，为晚期非鳞癌患者提供了多重保障。
| 方案类型 | 代表临床研究 | 适用患者人群 | 核心生存期数据对比 |
|---|---|---|---|
| 单药免疫治疗 | KEYNOTE-024 | PD-L1 ≥ 50% 且无突变 | 中位OS达26.3个月（化疗组为13.4个月） |
| 双免疫联合 | CheckMate 227 | PD-L1 ≥ 1% 且无突变 | 中位OS达17.1个月（化疗组为14.9个月） |
| 免疫+靶向+化疗 | IMpower150 | 晚期非鳞状细胞癌 | ABCP方案显著延长了患者的PFS和OS |
局部晚期与早期可手术肺癌：免疫疗法前移，迎来临床治愈
免疫治疗不仅是晚期患者的“救命稻草”，更在肺癌早期和局部晚期的治疗中发挥着举足轻重的作用，正逐渐将“肺癌治愈”从梦想变为可能。
1. 局部晚期不可切除肺癌的“黄金标准”
对于III期不可切除的局部晚期NSCLC患者，在接受同步放化疗（dCRT）后，使用度伐利尤单抗（英飞凡, Durvalumab）进行巩固治疗已成为国际公认的PACIFIC标准方案。研究显示，巩固治疗将患者的中位PFS从5.6个月大幅延长至16.9个月，中位OS从29.1个月推迟至47.5个月，5年生存率实现跨越式提升。此外，对于接受序贯放化疗的患者，GEMSTONE-301研究证实使用舒格利单抗（择捷美, Sugemalimab）巩固治疗同样有效，中位PFS从5.8个月延长至9.0个月。
2. 早期可手术肺癌的“多维策略”
在围手术期，免疫治疗展示出三大经典策略：
- 新辅助免疫联合化疗（术前）：术前应用纳武利尤单抗联合化疗（CheckMate 816研究），可使病理完全缓解率（pCR，即切除标本中无存活肿瘤细胞）从2.2%飞跃至24.0%，中位无事件生存期（EFS）从20.8个月延长至31.6个月，大大降低手术难度 and 复发风险。
- 辅助免疫治疗（术后）：术后使用阿替利珠单抗辅助治疗（IMpower010研究），在PD-L1≥1%的患者中，中位无病生存期（DFS）从37.3个月显著延长到68.5个月。
- 围手术期“夹心式”免疫治疗（术前+术后）：NADIM II、AEGEAN、KEYNOTE-671等重磅研究显示，术前新辅助加术后辅助的免疫全覆盖模式，能最大限度清除体内微小残留病灶，复发风险更低，EFS生存获益更加明显。
图 针对非小细胞肺癌的免疫疗法路径
免疫治疗的三大临床挑战：耐药、副反应与指标异质性
尽管疗效惊艳，但免疫治疗在临床应用中依然存在不少棘手的难题，需要临床医生与家属共同配合、严密监测：
- PD-L1检测的局限与不确定性：PD-L1表达具有时间和空间上的异质性，甚至在不同检测方法（如22C3、SP142、SP263）下结果也存在差异。这导致部分低表达患者对免疫治疗依旧敏感，而部分高表达患者反而可能出现原发性耐药。
- 不可忽视的免疫相关副作用（irAEs）：免疫疗法激活患者自身的免疫系统，可能引发多器官炎性反应。单药治疗的严重副作用发生率约10%~20%，而双免疫联合则可达30%~60%。其中，免疫性肺炎是肺癌患者最需警惕的并发症，早期识别与规范化使用激素治疗是生存保障。
- 肿瘤耐药机制：主要分为原发性耐药（如TMB水平低、WNT通路激活等）和获得性耐药（如新抗原丢失、LAG-3或TIGIT等免疫检查点代偿性上调）。另外，若患者伴有KRAS合并STK11或KEAP1突变，对单纯PD-1/PD-L1治疗反应往往较差，POSEIDON研究提示，此类人群或能从双免疫联合化疗中获益。
前沿探索：双特异性抗体、新型靶点与免疫新科技
面对耐药和局限性，肿瘤医学界正推出新一代“免疫黑科技”，旨在实现更深度的疾病缓解：
- 双特异性抗体——打破免疫天花板：依沃西单抗（依达方, Ivonescimab）（PD-1/VEGF双特异性抗体）是近年来的明星药物。在HARMONi-2研究中，针对一线PD-L1阳性NSCLC患者，依沃西单抗相比传统的帕博利珠单抗，将中位PFS延长了一倍（11.14个月 vs 5.82个月），复发或死亡风险大幅降低49%（HR=0.51）。
- 新型免疫检查点——寻找新通路：包括靶向TIGIT的替瑞利尤单抗（Tiragolumab）（CITYSCAPE与SKYSCRAPER-01研究）、靶向LAG-3的Eftilagimod alpha联合帕博利珠单抗（TACTI-002研究）、以及靶向TIM-3的Cobolimab联合多塔利单抗（Dostarlimab）（COSTAR Lung研究）。
- 个性化肿瘤疫苗——激发主动免疫：针对患者肿瘤突变定制的个性化mRNA疫苗（如V940）已在黑色素瘤中取得成功，目前V940联合帕博利珠单抗在NSCLC中的全球III期临床试验（INTerpath-002和INTerpath-009）正加速推进。
- 抗体-药物偶联物（ADC）的强强联合：靶向Trop-2的ADC药物如德达博妥单抗（达卓优, Datopotamab deruxtecan）和戈沙妥珠单抗（拓达维, Sacituzumab Govitecan）联合免疫治疗晚期NSCLC，ORR可达60%以上，中位PFS长达13~15个月。新兴B7-H3、PD-L1靶点ADC（如HLX43）亦在进行早期安全性和疗效探索。
图 新兴的非小细胞肺癌免疫治疗及联合方案
- 溶瘤病毒与多维细胞疗法：溶瘤病毒（如MEM-288和Olvi-Vec）可直接杀伤癌细胞并点燃免疫活性。TIL（肿瘤浸润淋巴细胞）疗法在ICI耐药患者中实现了约25%的客观缓解率（ORR）；此外，CAR-T、TCR-T、NK细胞及新抗原负载树突状细胞（DC）疫苗也在不断拓展实体瘤的临床获益边界。
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【参考文献】
Zhou CY, Qi YF, Li HJ, et al. Current and future immunotherapies for NSCLC. J Hematol Oncol. 2026 Apr 29;19(1):28.
